他们利用实验室大脑治愈了一种罕见疾病

蒂莫西综合征由 12 号染色体上的缺陷基因引起，极为罕见， 确诊病例不超过70例。 患有这种疾病的儿童很少能活到青春期后期。 它是由编码一种钙通道的基因突变引起的，钙通道是一种蛋白质，含有一个选择性打开或关闭的孔，分别允许或阻止钙流过细胞膜。 虽然严重的心脏功能障碍这一突出特征可以通过起搏器来解决，但大多数蒂莫西综合征儿童最终都会患上终生的大脑疾病，包括自闭症、癫痫和精神分裂症。

CACNA1C 基因编码参与细胞钙信号传导的蛋白质（钙通道），之前已被证实与这种病理学有关，并且可能是一个治疗靶点。

2011 年，他与来自西班牙的 Sergiu Paşca 合作。 斯坦福大学医学院 （美国）开始开发三维方法来克服二维培养的局限性，从而产生了大脑类器官，它再现了人类大脑的部分结构。 这些类器官可以在几年内实时观察人类大脑的发育。

后来，帕斯卡和他的团队创造了组合体，融合类器官来模仿自然神经连接。 他们发现，在源自蒂莫西综合征的组合体中，迁移的中间神经元异常，影响大脑信号传导。 2022年，帕斯卡将人类皮质类器官移植到新生大鼠体内，观察到人类神经元成功整合到大鼠大脑中。这可能对神经精神疾病的研究和治疗产生影响。

帕斯卡说：“通过研究保存在培养皿中的类器官和组合体，我们对蒂莫西综合症有了很多了解。” “但只有通过移植，我们才能看到这些与神经元活动相关的差异。”

现在，借助脑类器官（源自人类干细胞的三维脑组织），可以测试针对某些疾病中受影响的特定细胞类型的干预措施，因为它们擅长复制疾病并预测人类对治疗的反应，因此， ，它们可以开发有效的疗法。

有缺陷的基因

Sergiu Paşca 的团队设计了一种策略，以 CACNA1C 基因的部分为目标，以减少负功能突变通道的表达。

在这项新工作中，他们原则上证明了反义寡核苷酸（ASO）能够通过驱动钙通道向不携带导致蒂莫西综合征的突变的另一种形式的基因产生来纠正导致蒂莫西综合征的基本缺陷。条件。 疾病。

他们在工作中解释说，使用 ASO 来指导该通道的功能而非缺陷形式的生产 扭转了缺陷的不利影响：神经元间迁移的进行与健康大脑中的过程类似，钙通道改变的电特性恢复正常。 这种治疗校正已在实验室和大鼠移植实验中得到证实，表明这种治疗方法可能在活体中发挥作用。

Pasca 正在全球寻找遗传缺陷携带者，准备在斯坦福大学医学院进行临床试验，以测试 ASO 在减轻蒂莫西综合征病理特征方面的安全性和治疗潜力。

“我们还积极与该领域的其他科学家、临床医生和伦理学家进行对话，讨论如何最好地推进并将这种治疗方法安全地引入诊所，”他说。

此外，帕斯卡对蒂莫西综合症的研究的应用可能远远超出这种罕见的遗传性疾病，扩展到其他形式的自闭症、精神分裂症，甚至更多的疾病。

帕斯卡补充说，蒂莫西综合征中发生突变的钙通道实际上是几种神经精神疾病的“中心”，包括精神分裂症和双相情感障碍。