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在最近发表的一项研究中 科学美国研究小组利用小鼠星形胶质细胞和人类细胞,研究了硫酸乙酰肝素修饰的蛋白聚糖(HSPG)对阿尔茨海默病相关线粒体功能、自噬和脂质体途径的影响。
他们还研究了 HSPG 介导的信号调节是否能抵消早老素功能受损的影响。 果蝇。
学习: 改变硫酸肝素可抑制果蝇早老素模型中的阿尔茨海默病细胞异常和神经元丢失. 图片来源:PopTika/Shutterstock.com
背景
阿尔茨海默病具有三大组织病理学特征——淀粉样斑块、神经原纤维缠结以及神经胶质中的脂肪囊或细胞内脂质积聚。
大多数开发阿尔茨海默病治疗的药物策略都集中于这些组织病理学异常,尤其是淀粉样斑块,并且有些已成功减缓认知能力丧失。
然而,其他细胞缺陷在早发性家族性阿尔茨海默病和晚发性阿尔茨海默病中也很常见,并通过全基因组关联研究发现了与风险相关的变异。
研究发现,与阿尔茨海默病有关的膜运输、先天免疫和胆固醇代谢等基因发生了改变。
关于研究
在目前的研究中,研究人员使用小鼠星形胶质细胞和人类细胞培养物来研究 HSPG 对自噬、线粒体功能和脂质合成的影响。
他们还研究了调节 HSPG 介导的信号是否会影响果蝇的这些过程,或者 果蝇, 这抵消了突变的缺陷 狗1 基因。
突变 狗1 基因编码的蛋白质早老素参与淀粉样蛋白前体的加工,与家族性或早发性阿尔茨海默病的发展有关。
载脂蛋白 E 基因的一个变体,称为 ApoE3 基督城 被发现可以预防早发性阿尔茨海默病的认知能力下降,包括 狗1 突变。
该变异蛋白在硫酸肝素结合域中具有修饰的赖氨酸残基,这表明硫酸肝素参与载脂蛋白 E 的功能,可抵消阿尔茨海默病中受损的早老蛋白的影响。
HSPG 大量存在于细胞外基质和细胞表面,是各种生长因子、蛋白质和生长因子受体的结合位点。它们在信号复合物组装和调节成纤维细胞生长因子以及参与胞吐和胞吞作用的其他蛋白质方面也发挥着重要作用。
HSPG 还调节涉及线粒体功能和膜运输的各种信号通路。
先前的研究表明,降低 HSPG 的活性水平可以改善 果蝇, 并抑制帕金森病模型中的线粒体形态异常和细胞死亡。
为了研究硫酸肝素合成是否在阿尔茨海默病相关的分子和细胞事件中发挥作用,研究人员对人类细胞系和小鼠星形胶质细胞进行了核糖核酸 (RNA) 序列分析,这些细胞系和小鼠星形胶质细胞的功能丧失突变 外部1 参与硫酸肝素聚合的基因和 NDST1 编码参与硫酸肝素延长的N-脱乙酰酶N-磺基转移酶的基因。
他们还研究了与阿尔茨海默病影响的主要过程(如脂质代谢、自噬和线粒体功能)相关的基因。
自噬是主要的膜运输过程之一,可清除受损的细胞器和蛋白质聚集体,并通过脂肪吞噬帮助脂质分解代谢。它也是阿尔茨海默病中最受损害的细胞过程之一。
线粒体功能对于膜运输和脂质代谢至关重要,因为它为自噬的细胞能量学提供能量并为脂质代谢提供分解代谢机制。
结果
研究发现,HSPG 在调节自噬、线粒体功能和脂质代谢方面的作用在 果蝇人类细胞系和小鼠星形胶质细胞。
此外,降低硫酸肝素功能的功能丧失突变会增加自噬和线粒体功能,并减少细胞内脂质滴的形成。这些结果表明,降低 HSPG 功能可缓解与阿尔茨海默病相关的过程。
此外,破坏参与硫酸肝素生物合成的酶或硫酸肝素中修饰的核心蛋白的任何基因的功能,都会导致自噬通量增加。 果蝇。
另一方面, 位置 基因 果蝇哪些代码用于 果蝇 早老蛋白,降低自噬通量。
功能丧失 位置 基因 果蝇 也会导致脑细胞丢失和细胞凋亡,而这些表型也通过降低硫酸肝素生物合成酶的表达来抵消。
对于由以下因素引起的异常也观察到了类似的结果: 位置 线粒体功能、自噬体衍生结构和脂质体形成的降低,通过降低硫酸乙酰肝素活性可以挽救这些损害。
结论
研究人员在人类细胞系、小鼠星形胶质细胞和 果蝇他们发现,降低 HSPG 的活性可以改善早发性阿尔茨海默病中的一些关键过程。
当编码参与硫酸肝素生物合成的酶的基因被敲除时,自噬和线粒体活动的降低水平以及细胞内脂滴的增加得到了抵消。
这些结果为 HSPG 在家族性阿尔茨海默病的发病机制中的作用提供了证据。
期刊参考:
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Schultheis, N., Connell, A., Kapral, A., Becker, RJ, Mueller, R., Shah, S., O'Donnell, M., Roseman, M., Swanson, L., De-Guara, S., Wang, W., Yin, F., Saini, T., Weiss, RJ, & Selleck, SB (2024) 改变硫酸肝素可抑制细胞异常和神经元丢失 果蝇 阿尔茨海默病的早老素模型。 科学。 doi:10.1016/j.isci.2024.110256。
2024-07-05 09:23:00
1720172625
#发现硫酸肝素蛋白聚糖影响阿尔茨海默氏症的细胞病理学