概括： 研究人员利用一种针对大脑功能的合成肽 PHDP5 逆转了小鼠的阿尔茨海默病症状。研究表明，PHDP5 可以穿过血脑屏障，通过改善突触功能来恢复记忆。
如果及早进行治疗，可以延缓认知能力下降。这一突破为专注于大脑结构和功能的新阿尔茨海默病疗法铺平了道路。
主要事实：
阿尔茨海默病是一种渐进性的神经退行性疾病，是导致痴呆症的主要原因，其症状包括认知能力下降、记忆力丧失，并最终导致无法完成日常任务。
全球约有 5500 万人患有痴呆症，仅在日本，就有约 440 万人患有痴呆症，根据政府数据，预计到 2060 年这一数字将上升到 650 万人。
由于阿尔茨海默病的神秘性，治愈或延缓其衰弱症状极其困难。确切病因尚不清楚，可能涉及从遗传到生活方式等多种因素，而且由于该病的渐进性，一旦症状开始影响日常生活，通常已经太迟而无法有效治疗。
然而，冲绳科学技术大学院大学 (OIST) 前细胞和分子突触功能部门的研究人员团队在名誉教授高桥智之的带领下，已在寻找治疗这些症状的可行方法方面取得进展，使我们走上了在阿尔茨海默病对大脑功能造成不可逆转的损害之前挽救大脑功能的道路。他们的研究成果最近发表在《大脑研究》上。
“我们成功地逆转了小鼠的阿尔茨海默病症状，”这项研究的第一作者、现任 OIST 神经计算部门成员的 Chia-Jung Chang 博士解释说。“我们利用一种小型合成肽 PHDP5 实现了这一目标，这种肽可以轻松穿过血脑屏障，直接作用于大脑的记忆中心。”
阿尔茨海默病的一个核心因素是大脑突触的健康。突触是大脑神经元之间的连接点，信息通过突触囊泡中的化学神经递质从一个神经元传递到另一个神经元。
这些囊泡必须不断地循环利用以确保稳定的供应，而囊泡循环利用过程中的一个重要步骤是通过蛋白质动力蛋白进行膜回收（内吞作用），它将囊泡与细胞膜“切断”。
动力蛋白遍布整个神经元，可以自由存在，也可以与构成细胞骨架的微管结合。
这里的关键拮抗剂是蛋白质 tau，它在正常情况下参与稳定微管。然而，在阿尔茨海默病的早期阶段，tau 开始与微管分离。由于 tau 是自由存在的，因此它会过度组装新的微管，有效地从细胞中吸走动力蛋白，使其无法进行内吞作用的最后一步。
随着阿尔茨海默病的进展，积累的 tau 会聚集成神经原纤维缠结，这是该疾病的标志——当这些缠结在脑部扫描中出现时，通常已经无法治疗该疾病了。
“通过阻止动力蛋白和微管之间的相互作用，PHDP5 确保动力蛋白在循环过程中可用于囊泡内吞作用，这可以在早期恢复突触内神经元之间丢失的通讯。”
研究人员利用转基因小鼠，已经在体内证明了相同的恢复效果。
“我们很高兴看到 PHDP5 显著挽救了小鼠的学习和记忆缺陷，”Chang 博士说。
“这一成功凸显了以动力蛋白-微管相互作用为目标治疗阿尔茨海默病的潜力。”
由于 PHDP5 通常会抑制动力蛋白-微管相互作用，研究人员对该肽进行了修改，使其包含一种细胞穿透肽，从而使治疗可以通过血脑屏障尚未完全发育的鼻腔进行，并且鼻腔靠近大脑的记忆中心——海马体。
通过这种方式，肽将以比其他给药方法更高的浓度输送到海马体，同时最大限度地减少对身体其他部位的潜在副作用。
只要在相对早期的阶段用 PHDP5 治疗突触，就可以逆转由剧烈的动力蛋白-微管相互作用所造成的损害，使经过治疗的转基因小鼠具有与健康小鼠相当的学习和记忆能力。
虽然这种肽不能治愈阿尔茨海默病，但对动力蛋白-微管相互作用的抑制可以显著延缓认知能力下降，甚至可能不会在正常寿命内影响健康人。
受这些结果的鼓舞，研究团队继续进行治疗研究。该团队目前由 Taoufiq 博士领导，由来自 OIST 不同部门的专家组成。Taoufiq 博士隶属于突触生物学部门，致力于改进肽本身及其在体内发挥作用的方式。
“我们希望增加大脑中 PHDP5 的数量，以实现更好的效果，同时尽量减少副作用，”他说道。与此同时，常博士在神经计算部门工作，正在努力引入人工智能，以寻求更多、更可靠的数据：“我们正在利用 OIST 内不同领域的专业知识来改进我们的研究。”
与此同时，该团队正在与 OIST 创新部门合作，推动该肽进入生产流程。
Taoufiq 博士解释说：“我们希望未来能与制药公司合作。他们拥有必要的药理学专业知识，并有能力进行人体试验，将我们的肽转化为可行的治疗方法。”
虽然从研究到药物的研发过程非常漫长，从论文到处方平均需要 20 年，但研究人员仍然充满热情。正如 Chang 博士所说：“冠状病毒疫苗向我们表明，治疗方法可以快速开发，而无需牺牲科学严谨性或安全性。
“我们并不指望进展会这么快，但我们知道各国政府——尤其是日本政府——希望解决影响如此多人群的阿尔茨海默病。现在，我们了解到，如果在早期阶段进行治疗，就有可能有效逆转认知能力下降。”
OIST 名誉教授 Tomoyuki Takahashi 的评论
虽然 Takahashi 教授现已从 OIST 退休，但他启动了该项目并一直运行到该部门关闭。
“动力蛋白-MT 抑制剂 PHDP5 可挽救由脑切片中 tau 积累引起的突触功能障碍，并可将转基因 AD 小鼠模型中的学习和记忆缺陷逆转至正常水平。
“这种体内效应非常强大，因为它在双盲测试中可重现，并且在两种类型的模型小鼠中一致。
”显然，接下来的关键一步是将PHDP5提交给AD治疗试验的1-4期测试，而这项工作最好由制药公司来完成。
“我们强烈希望我们的肽能够通过测试，尽快到达AD患者手中，挽救他们的认知症状，这是患者和家属最关心的问题。”
笔记
这项研究始于细胞和分子突触功能部门，该部门于 2024 年 3 月关闭。Tomoyuki Takahashi 教授设计并指导了整个项目，并撰写了论文正文，而目前与 ZacharieTaoufiq 博士一起在突触生物学部门工作的小组组长 Tetsuya Hori 博士则负责安排实验装置、动物并组织合作。Chia-Jung Chang 博士负责行为实验，Taoufiq 博士负责设计和修改肽。
关于阿尔茨海默病和神经药理学研究新闻
原始研究： 开放存取。
“微管动力蛋白结合抑制肽 PHDP5 可挽救阿尔茨海默病模型小鼠的空间学习和记忆缺陷”作者：Tomoyuki Takahashi 等人。 脑
抽象的
微管动力蛋白结合抑制肽 PHDP5 可挽救阿尔茨海默病模型小鼠的空间学习和记忆缺陷
动力蛋白是一种微管 (MT) 结合蛋白，在囊泡内吞中起关键作用。在脑切片模型中，突触前末端装载的 tau 会组装 MT，从而通过消耗细胞浆动力来损害囊泡内吞。
肽 PHDP5 源自动力蛋白 1 的 pleckstrin 同源结构域，可抑制动力蛋白-MT 相互作用，并挽救在突触前末端共同加载时由 tau 受损的内吞作用和突触传递。
我们测试了 活 施用PHDP5可以挽救阿尔茨海默病（AD）模型小鼠观察到的学习/记忆缺陷。
将经过修饰的 PHDP5 与细胞穿透肽 (CPP) 和 FITC 荧光标记物一起通过鼻腔递送给 Tau609 转基因 (Tg) 和 3xTg-AD 小鼠。在注入 PHDP5 或杂乱 (SPHDP5) 肽的小鼠的海马中观察到 FITC 阳性斑点，但在注入盐水的对照组中未观察到。
在空间学习/记忆的Morris水迷宫（MWM）测试中，用FITC-PHDP5-CPP治疗的AD模型小鼠在学习和记忆方面表现出显著改善，表现接近盐水灌注的WT小鼠对照的水平。
相比之下，使用杂乱结构（FITC-SPHDP5-CPP）治疗的小鼠没有表现出明显改善。我们得出结论，PHDP5 可以作为人类 AD 治疗的候选药物。
2024-06-21 19:12:20
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#合成肽可逆转阿尔茨海默病症状
