导致帕金森病的变异阐明了该病发生的原因

帕金森病是一种神经退行性运动障碍， 不懈地进步。 它会逐渐损害一个人的功能，直到他们最终变得无法活动并经常患上痴呆症。 仅在美国，就有超过一百万人患有帕金森氏症，并且 新病例 和 总数 正在稳步增加。

目前尚无减缓或阻止帕金森病的治疗方法。 现有药物不能减缓疾病进展，只能治疗某些症状。 然而，在疾病早期起作用的药物， 如左旋多巴，通常多年来会变得无效，需要增加剂量，这可能会导致致残的副作用。 在不了解的情况下 基本分子原因 对于帕金森氏症，研究人员不太可能开发出一种药物来阻止患者的病情持续恶化。

许多因素可能会造成影响 帕金森病的发展有环境和遗传两方面的影响。 直到最近，该疾病的潜在遗传原因尚不清楚。 大多数帕金森病病例不是遗传性的，而是散发性的，并且 早期研究 表明遗传基础是不可能的。

然而，生物学中的一切都有遗传基础。 作为一个 遗传学家和分子神经科学家，我的职业生涯致力于预测和预防帕金森病。 在我们新发表的研究中，我和我的团队发现了一个 与帕金森氏症有关的新基因变异 这揭示了多种形式的家族性帕金森病的进化起源，为更好地理解和治疗这种疾病打开了大门。

遗传联系和关联

20世纪90年代中期之后，研究人员开始研究患有或未患有帕金森症的人之间的遗传差异是否可能识别出导致该疾病的特定基因或遗传变异。 一般来说，我和其他遗传学家使用两种方法来绘制帕金森氏症的遗传蓝图：连锁分析和关联研究。

连锁分析 专注于稀有家庭 帕金森症或与帕金森病症状相似的神经系统疾病被遗传。 该技术寻找该基因的致病版本和帕金森氏症似乎在同一个人身上遗传的情况。 它需要有关您的家谱、临床数据和 DNA 样本的信息。 需要相对较少的家庭，例如那些有两个以上活着的受影响亲属愿意参与的家庭，才能加快新的基因发现。

致病性遗传变异与疾病发展之间的“联系”非常重要，可以为诊断提供信息。 它也成为许多实验室模型的基础，用于研究基因功能障碍的后果以及如何修复它。 关联研究，例如 我和我的团队发表了, 已确定 致病突变 在超过20个基因。 值得注意的是，许多帕金森氏症家族患者的症状与典型的迟发性帕金森氏症难以区分。 然而，导致遗传性帕金森症（通常影响早发性疾病的人）的原因可能不是普通人群中帕金森症的原因。

全基因组关联研究检查大量人群的遗传数据。

尽管成本高昂且耗时，但全基因组关联研究的结果具有广泛的适用性。 结合这些研究的数据已经确定了许多 基因组中的位置 这会增加患帕金森病的风险。 目前，有 基因组中超过 92 个位置 包含大约 350 个可能与该疾病相关的基因。 然而，GWAS 位置可以是 仅综合考虑; 个体结果对诊断或疾病建模没有帮助，因为这些个体基因对疾病风险的贡献是如此之小。

“相关”和“关联”的发现意味着帕金森病涉及许多分子途径。 每个已识别的基因及其编码的蛋白质通常可以产生不止一种效应。 每个基因和蛋白质的功能也可能因细胞类型而异。 问题是哪些基因变异、功能和途径与帕金森病最相关？ 研究人员如何有意义地连接这些数据？

帕金森病基因

通过连锁分析，我和我的团队发现了一种新的帕金森病基因突变，称为 RAB32Ser71Arg。 这种突变与三个家庭的帕金森病有关，并在加拿大、法国、德国、意大利、波兰、土耳其、突尼斯、美国和英国等多个国家的其他 13 个人中发现。

这些连锁基因编码的蛋白质一起 优化神经递质多巴胺的水平。 帕金森病中多巴胺会随着产生多巴胺的细胞逐渐死亡而丢失。 这些相连的基因和它们编码的蛋白质一起 调节 专门 自噬 流程。 此外，这些编码的蛋白质能够 细胞内的免疫。

这些连锁基因支持这样的观点：遗传性帕金森病的这些原因进化为 提高生命早期的生存率 因为他们 增强免疫反应 对病原体。 RAB32 Ser71Arg 表明许多突变是如何以及为何起源的，尽管创建了 易感遗传背景 为以后的帕金森病做准备。

RAB32 Ser71Arg 是研究人员发现的第一个连锁基因，它可以直接连接先前连锁发现之间的点。 编码的蛋白质汇集了细胞的三个重要功能： 自噬、免疫和线粒体功能。 虽然自噬释放储存在细胞垃圾中的能量，但这需要与细胞内的另一个特殊成分——线粒体——能量的主要供应者——协调。 线粒体还有助于控制细胞免疫，因为它们 由细菌进化而来细胞的免疫系统将其识别为“自身”，而不是识别为要消灭的入侵病原体。

识别细微的遗传差异

找到家族性帕金森氏症的分子蓝图是修复该疾病背后的错误机制的第一步。 就像汽车发动机的用户手册一样，它提供了电机出现故障时应进行检查的实用指南。

正如每种电机的品牌都有细微的不同，每个人在遗传上易患非家族性帕金森病的因素也有细微的不同。 然而，分析遗传数据现在可以测试细胞功能障碍的类型，这是帕金森病的标志。 这将帮助研究人员确定影响帕金森病患病风险的环境因素，以及有助于预防这种疾病的药物。

需要更多的患者和家庭参与基因研究，才能找到帕金森病背后引擎的其他组成部分。 每个人的基因组都有 约2700万种变体 构成其基因的 60 亿个构件。 帕金森病还有更多的遗传成分尚未被发现。

正如我们的发现所表明的那样，研究人员发现的每个新基因都可以极大地提高我们预测和预防帕金森病的能力。