在最近发表的一项研究中 自然微生物学研究人员检查了真菌性脑膜炎病原体中代谢物-药物-真菌的相互作用 新型隐球菌。
学习： 脑膜炎期间脑葡萄糖诱导新型隐球菌对两性霉素 B 耐受。 图片来源：Kateryna Kon/Shutterstock.com
背景
抗生素耐药性是指弱势群体耐受高剂量杀菌药物的能力，从而限制了细菌感染的治疗效果。 宿主衍生因子在真菌疾病（如 新型隐球菌 是不确定的。
两性霉素 B (AmB) 是治疗真菌性脑膜炎的唯一杀菌疗法； 然而，遗传抗性并不常见。 治疗结果影响感染遗传敏感念珠菌分离株的个体对氟康唑的真菌耐受性。
关于该研究
在本研究中，研究人员探索了宿主代谢物产生的体内 AmB 耐受性。
评估宿主代谢物对 的功效 AmB反对 新型隐球菌研究人员开发了一种基于 BIOLOG 表型微阵列的代谢物药物筛选技术。
他们从上海长征医院获取了人类脑脊液（CSF）样本，上海长征医院是该医院的主要所在地。 新型隐球菌 脑膜炎期间的感染。 他们使用高性能阴离子交换色谱（HPAEC）装置来定量样品中的葡萄糖。
他们在葡萄糖存在的情况下测试了 AmB 对野生型和 mig1 菌株的有效性。 他们设计了一种基于单细胞的方法来检查核定位与 Mig1 介导的 AmB 耐受性之间的关系。
研究小组检查了小鼠脑部感染后 Mig1 在 AmB 耐受性中的作用，以研究脑葡萄糖是否产生 Mig1 介导的 GR 和可能的 AmB 耐受性。
他们使用时间序列核糖核酸测序 (RNA-seq) 检查了野生型和 mig1 真菌在耐药（葡萄糖）或药物敏感（半乳糖）条件下暴露于 AmB 后的动态基因表达。 他们检查了野生型和 mig1 细胞的脂质组对葡萄糖可用性的反应。
研究人员研究了特比萘芬（一种麦角甾醇合成抑制剂）对葡萄糖诱导的 AmB 耐受性的影响。 他们从其中分离出肌醇磷酸神经酰胺（IPC） 新型隐球菌 细胞并研究其对 AmB 耐受性的影响。
他们使用表面等离子共振 (SPR) 光谱来研究肌醇磷酸神经酰胺是否与两性霉素 B 竞争麦角甾醇，从而限制 AmB 的杀伤能力 新型隐球菌 细胞。
研究人员给C57BL/6J小鼠静脉注射了105只野生型 新型隐球菌 细胞来评估 AbA 和 AmB 共同给药与 AmB 单一疗法的有效性。 他们每天以 3.0 mg/kg 的剂量施用 AmB 一次，持续一到两周。
他们采用了脑靶向脂质体药物递送策略来改善 AbA 进入大脑的途径。 他们在感染后 7 天处死动物，检查脑组织以评估真菌负荷并计算菌落形成单位 (cfu)。
他们生成并测试了 新型隐球菌 体外和体内生物发光菌株，并使用聚合酶链反应（PCR）来验证基因替换。
结果
研究人员发现 2-DG 对 mig1 细胞的生长抑制显着降低，证实了隐球菌 Mig1 在 GR 中的作用。
研究结果表明，与大脑内观察到的浓度相当的葡萄糖可能会显着产生 AmB 耐受性，这意味着葡萄糖诱导的 AmB 耐受性可能存在于人脑中。
研究人员在体内建立了半乳糖抑制（GR） 新型隐球菌 并发现非代谢型葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖（2-DG）成功诱导AmB耐受。
这些发现支持了这样的理论：GR 激活而不是葡萄糖分解代谢导致葡萄糖诱导的药物耐受。
通过真菌葡萄糖抑制激活剂Mig1，脑葡萄糖增强 新型隐球菌 小鼠脑组织和患者脑脊液中对 AmB 的耐药性。
Mig1 调节的耐受性通过减少 AmB 的目标麦角甾醇合成并增加肌醇磷酸神经酰胺（两性霉素 B 麦角甾醇的竞争者）的合成，降低了小鼠隐球菌诱发的脑膜炎的治疗效果。
此外，两性霉素 B 和 aureobasidin A（真菌特异性肌醇磷酸神经酰胺合酶抑制剂）在小鼠中对抗隐球菌引起的脑膜炎的效果优于临床指示疗法。
与碳基代谢物相比，葡萄糖导致 AmB 耐受 新型隐球菌在含有氮、磷和硫代谢物的条件下具有更高的存活率。 葡萄糖是一种关键的碳基代谢产物，可促进隐球菌对两性霉素 B 的耐药性，其含量与 AmB 耐受刺激呈良好相关。
用葡萄糖代替半乳糖，AmB 治疗后存活的真菌细胞数量接近 BIOLOG 板的存活数量。
葡萄糖诱导的两性霉素 B 耐受性并不依赖于常量营养素的消耗，因为半乳糖等碳基分子无法成功引发药物耐受性。
GOX 迅速去除脑脊液中的葡萄糖，而二氧化锰疗法则降低了 H2O2 水平。 葡萄糖酸对两性霉素 B 耐受性的影响可以忽略不计。 新型隐球菌 据报道，在人类脑脊液中培养的隐球菌性脑膜炎患者的脑脊液样本中发现了对 AmB 的耐受性。
真菌调节剂 Mig1 在葡萄糖诱导的 AmB 耐受中发挥着至关重要的作用。 葡萄糖代谢中间体不会诱导AmB耐受，表明葡萄糖耐受取决于其调节作用而不是分解代谢。
在隐球菌脑膜炎小鼠模型中，Mig1 介导的 AmB 耐受性导致治疗效果降低。 研究还表明，AmB 和 AbA 对 新型隐球菌 细胞，表明可能治疗隐球菌性脑膜炎。
结论
研究结果表明，在隐球菌性脑膜炎期间，葡萄糖通过 Mig1 葡萄糖抑制调节剂增加真菌对 AmB 的抵抗力。 在体内，宿主获得的代谢物可以引发杀菌耐受性。
Mig1 介导的大脑葡萄糖耐量显着降低了 AmB 对大鼠的治疗效果。 研究结果表明，真菌中的耐受特异性基因可能是辅助治疗的可行靶点。
g1 破坏显着改变了膜脂质成分，表明 Mig1 可能在 AmB 耐受性和膜完整性中发挥作用。
2024-01-16 13:37:00
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#新研究显示脑葡萄糖如何影响真菌病治疗
