BET 抑制对于肝癌中的 OXPHOS 阻断具有合成致死性。 左图：BET 抑制后 GDH1 依赖性谷氨酰胺代谢重塑。 右图：针对 OXPHOS 和 BET 蛋白的“合成致死”可延长患有 HCC 的小鼠的存活时间。 图片来源：Wen Mi、Jianwei You、Li Liu Cheng、Lingzhi Zhu、Xinyi Xia、Li Yang、Fei Li、Yi Xu、Junfeng Bi、Pingyu Liu、Li Chen、Fuming Li
原发性肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要类型，是全球癌症相关死亡的主要原因。 由于缺乏可药物靶点，终末期肝癌患者的治疗选择有限，而且治疗结果通常因肿瘤微环境的异质性而变得复杂。
癌症的标志之一是代谢失调，它通过癌细胞内在代谢重塑和肿瘤微环境内的代谢相互作用促进肿瘤进展、转移和复发。 HCC由转化的肝细胞发展而来，具有代谢重塑的特征。
虽然之前的研究已经确定了调节肝肿瘤发生和进展的不同代谢酶和途径，但肝癌细胞如何针对特定药物治疗进行代谢适应尚未得到充分探索。
溴结构域和末端外结构域 (BET) 家族蛋白是一类表观遗传调节蛋白，可识别并结合乙酰化组蛋白以调节 MYC 等癌基因的表达。 泛 BET 抑制剂 (BETi) JQ-1 可减少肝纤维化或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关的肝脏肿瘤进展。
尽管不同类别的泛BETis目前正在进行临床试验，但BET抑制作为单一疗法的疗效有限，因此有必要开发与其他抗癌药物的联合疗法。 BET 抑制如何诱导癌细胞中 MYC 依赖性或独立的代谢适应仍不清楚。
在最近的工作中 发表 在 生命新陈代谢研究人员发现，即使 JQ-1 和其他泛 BETis 短暂抑制 BET，也会抑制肝癌细胞增殖和肿瘤生长。 代谢组学和同位素标记分析表明，BET 抑制会降低糖酵解基因表达，但会增强线粒体葡萄糖和谷氨酰胺氧化代谢。
具体来说，BET 抑制可下调 miR-30a，从而上调谷氨酸脱氢酶 1 (GDH1)，而与 MYC 无关，后者会产生用于线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 的 α-酮戊二酸。 靶向 GDH1 或 OXPHOS 是合成的，对 BET 抑制是致命的，BET 和 OXPHOS 联合抑制可在体外和体内治疗性预防肝肿瘤生长。
总之，这项研究揭示了一个重要的表观遗传代谢串扰，即 BET 抑制诱导不依赖 MYC 和 GDH1 依赖的谷氨酰胺代谢重塑，可用于肝癌的创新联合治疗。
值得注意的是，BETi/OXPHOSi 联合疗法对 BETi 反应性肝癌细胞更有效。 这些发现还表明，针对 OXPHOS 上游诱导的代谢依赖性，例如谷氨酰胺酶 1 (GLS1) 或 GDH1 的谷氨酸盐，也可以在 BETi 反应性肝癌中诱导“合成致死”。
随着新一代 BETis 的出现，例如 BRD4 PROTAC (ARV-825)，加上 GLS1 和 GDH1 作为药物靶点的适用性，我们可以预见，针对 BET 蛋白和 GLS1-GDH1 代谢轴可能具有治疗潜力，这值得未来充分评估。
更多信息：
Wen Mi 等人，BET 抑制诱导 GDH1 依赖性谷氨酰胺代谢重塑和肝癌的脆弱性， 生命新陈代谢 （2024）。 DOI：10.1093/lifemeta/loae016
由高等教育出版社提供
引文：研究发现针对 BET 和 OXPHOS 会导致肝癌的综合致死率（2024 年，4 月 30 日），检索于 2024 年 4 月 30 日
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2024-04-30 20:49:03
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