研究发现 Plexin-B1 可能是治疗阿尔茨海默病的关键，可增强神经胶质细胞反应

最近发表在期刊上的一项研究 自然神经科学 发现 Plexin-B1 是由 PLXNB1调节阿尔茨海默病（AD）中斑块周围神经胶质网的激活。

AD 是一项重大的医学挑战，因为目前尚无有效的治疗方法。虽然淀粉样斑块是 AD 病理学的标志，但驱动淀粉样β蛋白 (Aβ) 沉积、清除和斑块压实的因素尚不清楚。最近的研究揭示了小胶质细胞吞噬和处理 Aβ 的过程。

学习： Plexin-B1 调节斑块周围神经胶质网中的细胞距离，影响阿尔茨海默病中的神经胶质活化和淀粉样蛋白压实. 图片来源：Juan Gaertner / Shutterstock

小胶质细胞的吞噬活性促进斑块压缩，限制健康神经元与斑块的接触。此外，小胶质细胞覆盖斑块可作为屏障，限制神经突与神经毒性原纤维 Aβ 热点的接触。淀粉样斑块也被反应性星形胶质细胞包围。因此，小胶质细胞和反应性星形胶质细胞与 Aβ 和彼此密切相互作用，形成斑块周围胶质网。

Plexin-B1 是一种轴突导向受体；plexins 及其同源配体介导发育、癌症和成人生理过程中的细胞间通讯。此前，作者将 plexin-B1 确定为晚发型 AD 子网络中的枢纽基因。此外，其他研究也独立地将 plexin-B1 与 AD 病理生理学联系起来；然而，功能性 活 缺乏数据。

研究与发现

在本研究中，研究人员调查了 plexin-B1 在 AD 中的功能意义。他们探索了基因表达数据库，发现 plexin-B1 主要在人类和小鼠中枢神经系统 (CNS) 的星形胶质细胞中表达。RNAscope 现场 对六个月大的 AD 淀粉样变性小鼠模型的脑切片进行了杂交和免疫荧光分析（APP/PS1 老鼠）。

高密度 Plxnb1 在斑块周围胶质纤维酸性蛋白 (GFAP+) 反应性星形胶质细胞中观察到了 mRNA。斑块周围激活的小胶质细胞 Plxnb1 mRNA。此外，使用 Plxnb1 敲除（PB1-KO）等位基因，含有 LacZ 盒 Plxnb1的启动子和初始外显子。

PB1-KO 等位基因被培育成 APP/PS1 小鼠。六个月大的 LacZ/X-Gal 染色 Plxnb1+/- 小鼠在斑块附近表现出明显的 X-gal 信号。这证实了斑块周围区域的 plexin-B1 上调。此外，人类 AD 标本的免疫组织化学分析显示淀粉样斑块周围有较高的 plexin-B1 信号。

在通过标记基因表达定义的 10 个不同簇中，小胶质细胞形成最大的簇，其次是内皮细胞和星形胶质细胞。星形胶质细胞形成九个转录不同的亚簇 (sc-0 – sc-8)。Sc-8 星形胶质细胞富含在 AD 小鼠模型中观察到的疾病相关星形胶质细胞 (DAA) 的基因特征。

小胶质细胞簇形成 11 个子簇，其中 sc-9 子簇与 AD 小鼠模型中的疾病相关小胶质细胞 (DAM) 密切相关。此外，plexin-B1 缺失增强了从星形胶质细胞到小胶质细胞的信号传递，具有化学吸引、脂质代谢和神经保护作用。此外，plexin-B1 缺失会影响小胶质细胞与星形胶质细胞之间的通信，尽管这种通信再次主要得到增强。

淀粉样斑块的组织学检查显示，斑块大小较小的 PB1-KO 小鼠的斑块负担显著减少。最后，进行了 Barnes Maze 行为测试，以比较 APP/PS1 有和没有 PB1-KO 的小鼠。他们观察到 PB1-KO 小鼠在习得训练试验中的工作记忆表现显著改善。相比之下，有和没有 PB1-KO 的小鼠在探测试验中的记忆回忆相似。

结论

这项研究表明，plexin-B1 在斑块周围神经胶质网中的星形胶质细胞中上调，并参与了斑块周围神经胶质细胞的动员和细胞间距离的增加。在没有 plexin-B1 的情况下，斑块周围网中的细胞间距离减小，神经胶质突起对斑块的覆盖增强。此外，plexin-B1 缺失会诱导转录变化，与 DAM 和 DAA 的激活增加以及信号通讯增强有关。总之，结果表明 plexin-B1 抑制是 AD 的替代治疗策略。