在最近发表在该杂志上的一项研究中 自然研究人员发现，在学习过程中诱发一系列分子事件之前，神经元被招募到记忆回路中，其中包括海马神经元簇中的双链脱氧核糖核酸（DNA）损伤以及由 Toll 样受体 9（TLR9）介导的修复。
学习： 通过 DNA 传感 TLR9 通路形成记忆组件。 图片来源：十亿照片/Shutterstock
背景
当海马体中的神经元经历长期的分子适应以形成皮质微电路以响应刺激时，记忆就形成了。 这个过程是能源密集型的，并且涉及大量的形态和生化变化。 这些分子变化被认为会导致双链 DNA 短暂断裂。
研究还探索了内在神经元和预先存在的发育程序在记忆形成中的作用，并发现环磷酸腺苷 (cAMP) 反应元件结合蛋白 (CREB) 等转录因子参与了该过程。 最近的研究还集中于了解神经元间神经元周围网络如何控制神经元组件的抑制输入以稳定记忆回路。
关于该研究
在本研究中，研究人员试图理解和识别任何整合预先存在的发育机制和刺激启动途径的总体过程，这些过程影响神经元参与特定于记忆的组装或微电路。
使用小鼠模型来分析背海马区域神经元的转录谱超过 48 小时，以了解即时、早期和延迟的基因表达和蛋白质信号传导。 在这项分析中，小鼠接受情境恐惧调节，并且在调节后 4 或 21 天获得的海马样本用于大量核糖核酸 (RNA) 测序。
鉴于已知在神经元活动期间会诱导双链 DNA 的短暂断裂，从而诱导立即早期基因表达，他们假设学习活动引起的 DNA 损伤可能在离散的神经元群体中更广泛和持续。 使用磷酸组蛋白 γH2AX 与双链 DNA 断裂结合的特异性抗体进行免疫荧光标记，以了解情境恐惧调节产生的核外双链 DNA 片段的起源。
情境恐惧调节一小时后还收集了脑切片，以分析与早期基因表达相关的 γH2AX 信号。 此外，还使用免疫染色分析了 CREB 的基线表达，该表达已被确定在记忆中发挥作用。 研究人员还研究了记忆重新激活过程中 Fos 蛋白的上调以及早期基因表达和 DNA 损伤修复各自的作用。
基于对这些神经元群中炎症信号的识别，研究人员进一步研究了这些炎症反应是否是学习过程中诱导的双链 DNA 断裂的结果，或者炎症在记忆形成中发挥了特定作用。 鉴于 TLR9 在这些炎症反应中的作用，他们在特定神经元中进行了 TLR9 敲除实验，以确定它如何影响记忆形成。
此外，还进行了单核 RNA 测序，以表征由于情境恐惧调节和 TLR9 神经元特异性敲除的影响，神经元和非神经元海马细胞群中的基因表达变化。 研究人员还研究了浸润免疫细胞和血液中的游离 DNA 在记忆形成和 TLR9 信号传导上调中的贡献。
结果
研究发现，学习和记忆的形成涉及核膜的破裂、组蛋白释放到核周区域，以及海马 Cornu Ammonis 1 (CA1) 区域神经元簇中双链 DNA 的持续断裂。 此外，双链 DNA 和核膜受到这些损伤后，TLR9 信号传导被激活，产生炎症反应，并积累中心体复合物以修复受损的双链 DNA。
当特定神经元中的 TLR9 敲除导致记忆障碍以及与情境恐惧调节相关的基因表达变化减弱时，TLR9 相关炎症反应在学习诱导记忆建立中的作用得到证实。 TLR9 还被发现在 DNA 损伤的形成、中心体复合物的修复、纤毛发生和神经周围网的构建中发挥重要作用。
结果表明，与学习相关的刺激触发了一系列分子事件，其中包括海马体特定神经元簇中 TLR9 介导的双链 DNA 损伤和 DNA 修复，海马体中的特定神经元簇招募这些神经元来形成记忆。 研究人员还推测，当 TLR9 功能受到损害时，这一基本机制的错误可能会导致认知障碍、精神疾病、加速衰老和神经退行性疾病。
结论
总而言之，该研究发现，与学习相关的刺激会引发一系列 DNA 损伤和 TLR9 介导的 DNA 修复，从而使海马神经元簇参与记忆形成。 TLR9 介导的炎症反应在记忆形成中起着至关重要的作用，TLR9 功能的损伤可能与认知、神经退行性和精神疾病有关。
期刊参考：
- Jovasevic, V.、Wood, EM、Cicvaric, A.、Zhang, H.、Petrovic, Z.、Carboncino, A.、……Radulovic, J. (2024)。 通过 DNA 传感 TLR9 通路形成记忆组件。 自然。 DOI：10.1038/s41586024072207, https://www.nature.com/articles/s41586-024-07220-7
2024-04-01 00:11:00
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#研究发现DNA修复过程是记忆形成的关键
