研究表明，心力衰竭通过改变干细胞引发多种疾病

最近发表在期刊上的一项研究 科学免疫学 报道称心力衰竭（HF）会导致多种疾病的发生。

学习： 心力衰竭通过先天免疫记忆促进多种疾病的发生. 图片来源：CalypsoArt / Shutterstock

研究与发现

在本研究中，研究人员检查了 HF 引起的造血干细胞 (HSC) 及其单核细胞后代的变化，以及它们对骨骼肌、心脏和肾脏的影响。首先，他们调查了心脏事件是否会改变 HSC 并影响心脏功能。为此，通过对左心室进行横向主动脉缩窄 (TAC) 施加压力超负荷，在小鼠中诱发 HF。

四周后收集骨髓 (BM) 以移植到致死性辐射小鼠体内。还对对照组小鼠进行了骨髓移植 (BMT)。四个月后，与接受对照组小鼠骨髓移植的小鼠相比，接受 HF 小鼠骨髓移植的小鼠纤维化程度增加，心脏功能下降。这些异常在六个月时更为明显。

接下来，研究人员调查了 TAC 的 HSC 调节是否会影响心脏巨噬细胞的发育和功能。将 CD45.1 对照小鼠和 CD45.1/CD45.2 杂合 TAC 小鼠的长期 HSC 共同移植到 CD45.2 受体小鼠中。他们发现外周血中的中性粒细胞和单核细胞更多地来自 TAC HSC，而不是对照 HSC，这表明后代发生了髓系转变。

这种骨髓转移也出现在 TAC BM 衍生的外周血细胞中。TAC BM 受体的心脏 Ly6Clo CCR2+ 巨噬细胞更高，这表明暴露于 TAC 的 HSC 可能分化为 CCR2+ 巨噬细胞。接下来，竞争性移植实验表明，TAC 调节 HSC 以产生比组织驻留巨噬细胞更多的促炎性巨噬细胞。

由于组织驻留巨噬细胞保护心脏免受压力并维持体内平衡，TAC HSC 衍生细胞的这种改变的潜能可能会损害体内平衡并引发心脏重塑。这促使人们研究 TAC HSC 是否会促进其他器官病变。因此，利用单侧输尿管阻塞 (UUO) 模型，分析了接受 TAC 小鼠 BM 的患者的肾损伤反应。

在进行 UUO 后不久，单核细胞衍生的巨噬细胞表现出促炎性 Ly6Chi 表型。然而，Ly6Clo 巨噬细胞在第 2 天和第 3 天在肾脏内增加。此外，一周后，TAC BM 接受者的间质纤维化和肾小管损伤明显比对照组严重。接下来，该团队调查了 HF 引起的 HSC 变化是否会导致肌肉减少症。

因此，注射心脏毒素四周后，TAC BM 小鼠在损伤部位再生肌纤维的横截面积小于对照组。TAC BM 小鼠的再生和愈合也受到损害，受伤肌肉的纤维化更为明显。此外，该团队还探索了 TAC 诱导的 HSC 改变的潜在机制。

转录组分析表明，TAC 影响 Lin—Sca1+ cKit+ CD34- CD45.2+ CD48- CD150+ Flt3- HSC 中的基因表达。全基因组染色质可及性分析表明，TAC 还影响 HSC 表观基因组。此外，对 CD45.2+ Lin—Sca1+ cKit+ CD34—Flt3- HSC 进行了单细胞 RNA 测序。这揭示了九个具有不同水平 HSC 和多能祖细胞标记的亚群。

基因集富集分析显示有 9 个基因集下调，其中转化生长因子 (TGF)-β 信号是下调最多的基因集。此外，研究小组观察到 TAC 一周后 BM 中活性 TGF-β1 水平显著降低。由于 TGF-β 信号对于 HSC 冬眠至关重要，心脏应激可能通过降低 TGF-β 信号来阻止冬眠。

持续性地，TAC 后增殖的 HSC 持续增加，而 TGF-β1 治疗可抑制这一增生。最后，研究人员研究了抑制 HSC 中的 TGF-β 信号传导是否会促进 HF。他们发现抑制对 HSC 转录组的影响与 TAC 相似，这支持了 TGF-β 至少部分介导 TAC 对 HSC 的影响。

结论

研究强调，HF 小鼠的 HSC 会导致心脏功能障碍，并增加受体小鼠骨骼肌和肾脏对直接和间接损伤的敏感性。此外，经历 TAC 的 HSC 后代优先产生表达炎症和重塑基因的心脏巨噬细胞。

此外，HF 通过抑制 TGF-β 诱导 HSC 增殖和髓系偏斜，这对应于 BM 中交感神经活动的减少。总之，研究结果表明 BM 是 HF 应激反应的枢纽；HSC 携带这些应激记忆，导致 HF 和多重疾病的进一步发展。