血清素 C 受体与记忆力减退有关

由贝勒医学院和剑桥大学团队领导的研究人员发现，大脑中的血清素 2C 受体调节人类和动物模型中的记忆力。他们的研究结果为健康记忆和与记忆丧失相关的疾病（如阿尔茨海默病 (AD)）所涉及的因素提供了新的见解。研究结果还指出了使用血清素类似物治疗 AD 的潜在途径。

研究小组报告了 科学进步在一篇题为“表达血清素 2C 受体的神经回路调节小鼠和人类的记忆”

记忆力下降是阿尔茨海默病的一大特征，啮齿类动物和人类尸体组织的研究表明，血清素（5-羟色胺，5-HT）在记忆中发挥着作用，作者写道。“然而，血清素调节工作记忆的机制在很大程度上仍不为人所知。”

共同通讯作者、医学博士、哲学博士、美国农业部农业研究局贝勒儿童营养研究中心儿科营养学教授兼基础科学副主任徐勇进一步解释说：“血清素是一种由中脑神经元产生的化合物，它充当神经递质，在脑细胞之间传递信息……产生血清素的神经元会到达大脑的多个区域，包括海马体，而海马体是短期和长期记忆所必需的区域。”

血清素通过与细胞表面的受体结合向脑细胞传递信息，从而向接收细胞发出信号，使其进行某种活动。在他们最新报道的研究中，擅长基础和遗传动物研究的徐实验室和共同通讯作者、剑桥大学代谢和医学教授 I. Sadaf Farooqi 的人类遗传学实验室专注于血清素 2C 受体，这种受体大量存在于大脑腹侧海马 CA1 区 (vCA1)，研究该受体在人类和动物模型中对记忆的作用。

Farooqi 继续说道：“携带这些罕见变异的人在记忆问卷上表现出了明显的缺陷。这些发现促使我们研究 HTR2C 变异与动物模型中的记忆缺陷之间的关联。”

研究团队对小鼠进行了基因改造，以模仿人类的突变。他们指出：“HTR2C 变异与人类记忆缺陷之间的潜在关联促使我们使用人源化 Htr2c 突变小鼠模型来进一步研究因果关系。”当研究人员对这些小鼠进行行为测试以评估其记忆力时，他们发现与未改造的动物相比，携带无功能基因的雄性和雌性小鼠的记忆力均有所下降。

徐说：“当我们将人类数据和小鼠数据结合起来时，我们发现了令人信服的证据，将血清素受体 2C 的非功能性突变与人类的记忆缺陷联系起来。”

动物模型还使研究小组能够更深入地研究受体如何介导记忆。他们发现了一个大脑回路，它始于产生血清素的神经元所在的中脑。这些神经元投射到 vCA1 区域，该区域有丰富的血清素 2C 受体。徐说：“当中脑中的神经元伸向 vCA1 区域的神经元时，释放血清素，神经递质就会与其受体结合，向这些细胞发出信号，让它们做出改变，帮助大脑巩固记忆。”

作者进一步指出，“这些数据表明，海马 vCA1 神经元中的 5-HT2CR 信号是正常学习和记忆所必需的……我们发现，携带严重 LOF 人类 HTR2C 突变的小鼠记忆力受损，海马 vCA1 神经元的可塑性受损。”

重要的是，研究人员还发现，在 AD 小鼠模型中，这种与血清素相关的神经回路遭到了破坏。“阿尔茨海默病动物模型中的神经回路无法向 vCA1 区域释放足够的血清素，而该区域需要与下游神经元中的受体结合，以发出巩固记忆所需变化的信号，”徐教授说道。“我们表明，选择性 5-HT2CR 激动剂氯卡色林可改善 AD 小鼠模型中的突触可塑性和记忆力，”作者说道。“虽然目前尚无证据表明 HTR2C 基因变异与 AD 有关，但已在 AD 患者大脑中观察到大脑 5-HT 生物利用度降低，”研究小组表示。“多项研究报告称，AD 患者大脑中的 5-HT 神经元数量减少，5-HT 及其代谢物的水平降低。

然而，可以通过施用血清素类似物氯卡色林来绕过这种血清素缺乏，直接激活下游血清素受体，氯卡色林是一种选择性激活这些细胞中的血清素 2C 受体的化合物。徐说：“我们在动物模型中测试了这种策略，并兴奋地发现用血清素类似物治疗的动物记忆力有所改善。”“我们希望我们的研究结果能鼓励进一步的研究，以评估血清素类似物在治疗阿尔茨海默病中的价值。”