靶向 mTOR 在皮肤结节病中显示出前景

西罗莫司 对于持续性皮肤病患者可能是一种有效的治疗方法 结节病。

在一项小型临床试验中，通过口服溶液接受西罗莫司治疗的 10 名患者中有 7 名在 4 个月后皮肤病变得到改善，这种情况在研究结束后可持续长达 2 年。

结果表明，雷帕霉素（mTOR）抑制的机制靶点是结节病的潜在治疗途径，作者表示应该在更大规模的临床试验中进行探索。

在过去的十年中，越来越多的证据表明 mTOR 在结节病中的作用。 2017年， 研究人员表明 巨噬细胞中 mTOR 的激活可能导致小鼠进行性结节病。 在其他研究中，在人类不同器官（包括皮肤、肺和心脏）的结节病肉芽肿中检测到高水平的 mTOR 活性。

三份病例报告还记录了使用 mTOR 抑制剂西罗莫司有效治疗系统性结节病。

“虽然所有报告都观察到治疗后疾病有所改善，但在这项研究之前，尚未发表调查西罗莫司对结节病患者的疗效和安全性的临床试验”，资深作者写道 乔治·斯塔里，医学博士维也纳医科大学和奥地利科学院分子医学研究中心（奥地利维也纳）及其同事。

研究结果发表在 2024 年 2 月号的《 柳叶刀风湿病学。

在这项研究中，研究人员在 2019 年 9 月至 2021 年 6 月期间招募了 16 名患有持续性糖皮质激素难治性皮肤结节病的个体。总共 14 名参与者被随机分配到研究的局部阶段，而两名参与者立即接受全身治疗。 所有治疗均在维也纳综合医院进行。

在安慰剂对照、双盲局部治疗组中，患者每天两次接受含 0.1% 凡士林的局部西罗莫司或单独凡士林（安慰剂）治疗，持续 2 个月。 经过 1 个月的清除期后，参与者被转至替代治疗组，继续治疗 2 个月。

在该局部治疗阶段和另外 1 个月的清除期之后，所有剩余参与者通过 1 mg/mL 溶液接受全身西罗莫司，从 6 mg 负荷剂量开始，并继续每天一次 2 mg，持续 4 个月。 主要结果是皮肤结节病活动和形态指数（CSAMI）相对于基线的变化，下降超过 5 个点代表对治疗的反应。

共有 10 名患者完成了试验。

两个局部治疗组的 CSAMI 均没有变化。 在全身治疗组中，70% 的患者皮损出现临床改善，该组中的 3 名患者皮损完全消退。 CSAMI 的中位变化为 -7.0 分（磷 =.018）。

这种改善在研究结论后持续了 2 个月，在 2 年无药物随访后较基线有更明显的改善（-11.5 分）。

研究期间没有报告严重不良事件，但 42% 接受西罗莫司全身治疗的患者报告有轻微皮肤反应，例如 粉刺 和湿疹。 其他相关不良事件有 高甘油三酯血症 (17%)、高血糖 (17%) 和 蛋白尿 (8%)。

与临床结果相比 托法替尼 和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，“我们研究的优势在于治疗后的持续效果 戒断药物 在所有响应者中。 托法替布的这种长期效应尚未得到探索，而使用 TNF 抑制剂时，超过 50% 的患者在 3-8 个月内出现疾病复发，”作者写道。

研究人员还分析了参与者的皮肤活检，以更好地了解 mTOR 抑制如何影响肉芽肿结构。 他们发现，在基线时，治疗无反应者的成纤维细胞中的 mTOR 活性显着低于治疗反应者。 他们推测 mTOR 的较低表达可能会使这些肉芽肿相关细胞对全身西罗莫司产生耐药性。

阿夫罗姆·卡普兰博士

这些有希望的发现将“临床反应与分子分析”结合起来， 阿夫罗姆·卡普兰，医学博士纽约大学朗格尼分校结节病项目联席主任告诉我们 Medscape 医学新闻。 他没有参与这项研究。 将分子信息添加到临床结果数据“有助于巩固这一点 [the mTOR] 途径与肉芽肿形成相关。”

卡普兰说，这项研究的样本量有限，这对许多罕见疾病的临床试验来说是一个挑战。 他和作者都同意，需要进行更大规模的临床试验来探索结节病中的 mTOR 抑制作用。 卡普兰指出，更大规模的试验还可能包括更大的患者异质性，包括不同的结节病表现和人口统计数据。 在这项研究中，除了一名参与者外，所有参与者都是白人，63% 的参与者是女性。

卡普兰继续说道，更大规模的研究还可以解决有关理想治疗时间、剂量以及这种疗法“属于治疗阶梯的位置”的重要问题。

mTOR 抑制是否可以有效治疗皮肤以外其他器官的结节病患者，目前尚不清楚。

“如果结节肉芽肿形成的发病机制确实包括 mTOR 上调，正如他们在这里所显示的那样……那么你可以假设，是的，使用这种疗法可以使其他器官受益，”他说。 “但这必须在更大规模的试验中进行研究。”

该研究的部分资金来自维也纳科学技术基金项目。 几位作者报告说，他们获得了奥地利科学基金的资助，以及安西奥多基金会突破性结节病计划的资助。 卡普兰报告称没有相关的财务关系。

2024-01-31 06:05:40
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