靶向 RAS 蛋白可预防急性髓系白血病复发

一项新的研究确定了癌症如何对一线治疗产生耐药性，这种常见形式的白血病复发可能是可以预防的。

这个调查 发表 来自伯明翰大学、癌症研究所 (ICR)、纽卡斯尔大学、马克西玛公主儿科肿瘤中心和弗吉尼亚大学的研究人员在 iScience 上发现了来自患者的急性髓性白血病 (AML) 样本突变形式的变化接受 FLT3 抑制剂治疗后复发。

研究小组发现，耐药性癌症上调了多种其他信号通路来克服药物的作用，并且这种基因变化能够在实验室测试中复制。

这些实验表明，通过靶向 RAS 家族蛋白，使用牛津大学韦瑟罗尔分子医学研究所和 ICR 的 Terry Rabbitts 团队通过化学库筛选开发的小分子抑制剂，该抑制剂使用抑制性细胞内抗体的互补位，增强了信号传导不再将细胞从细胞死亡中拯救出来。

研究小组发现转录因子 AP-1 和 RUNX1 是介导耐药性的核心。 这两个因子协同作用并与其靶基因结合在一起，但前提是存在生长因子信号传导。 针对 FLT3 的药物重新连接细胞，导致其他信号通路相关基因的上调，然后恢复 AP-1 和 RUNX1 的结合。

RAS 是多种信号传导途径的关键组成部分，药物阻止了 RUNX1 结合的恢复，因此来自生长因子的信号传导不再能拯救癌细胞免于死亡。

伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的 Constanze Bonifer 教授刚刚到墨尔本大学任职，也是该论文的资深作者之一，他表示，

“制药行业对针对异常生长因子受体（例如 FLT3-ITD）的药物能够防止人们复发寄予厚望。然而，癌细胞很聪明，会重新连接其生长控制机制以使用体内存在的其他生长因子。 RAS家族成员可以防止癌症重新布线并利用不同的信号通路来逃避细胞死亡。”

以 RAS 为目标会阻止重新布线

本研究中用于靶向 RAS 的小分子抑制剂是利用细胞内抗体技术开发的。 该技术涉及筛选大量抗体片段，以识别那些与细胞中的靶蛋白结合并阻止其蛋白质-蛋白质相互作用的抗体片段。

可以从与这些抗体片段结合的靶蛋白部分（互补位）相互作用的化学文库中筛选小分子抑制剂。 由于这些抗体片段无与伦比的天然特异性，该技术（称为抗体衍生或 Abd 技术）可用于靶向难以药物的蛋白质，并识别可靶向阻止蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质的新部分。

开发这些药物的癌症研究所的 Terry Rabbits 教授表示：“抗体衍生技术方法的优势在于，细胞内抗体可以选择基本上任何蛋白质。反过来，它们的特异性结合位点可以用来选择化学化合物用于针对难以药物的蛋白质的药物发现。

“突变的 RAS 被认为是不可成药的，但 Abd 技术促进了当前癌细胞重新布线研究中使用的 RAS 结合化合物的开发。Abd 技术将允许开发新一代药物来治疗难以成药和治疗的药物。本质上无序的蛋白质。”

近 30% 的患者发生带有 FLT3-ITD 突变的 AML，是一种预后不良的高度侵袭性疾病。 这种基因变化导致突变生长因子受体的表达，该受体始终处于活跃状态，因此表达它的癌细胞会不受控制地生长。 虽然专门针对 FLT3 蛋白的抑制剂现已在临床使用，但接受这些抑制剂治疗的患者经常会复发。