该研究达到了其主要目标，即评估一次性双侧直接向壳核递送 AB-1005 的安全性。 根据 PD 临床诊断的时间和试验筛选时 PD 症状的严重程度，11 名患者被纳入两个队列：轻度 PD（6 名患者）和中度 PD（5 名患者）。(1)
截至 2023 年 11 月 3 日，报告了 57 起非严重不良事件 (AE) 和 6 起严重不良事件 (SAE)。 大多数 AE 都是暂时性的，是预期的围手术期事件（治疗后 1 个月内）。 这些症状包括头痛、震颤、运动障碍、关节痛、肌肉骨骼胸痛、疲劳、COVID-19 和磁共振成像 (MRI) 异常。 3 名患者报告的 6 种 SAE（轻度队列中 n = 1 例，中度队列中 n = 2 例）均被研究者和申办者评估为与治疗无关。
AB-1005 在壳核内的双侧输注（最多 1.8 mL）耐受性良好，没有与研究基因治疗或造影剂相关的 SAE。 神经外科递送 AB-1005 导致壳核覆盖率达到 63% ± 2%，超过了 AB-1005 覆盖率超过 50% 的目标。 预定的 6 个月术后 MRI 显示邻近 3 个壳核输注轨迹的无症状单侧 T1 低信号。 给药后长达 5 年的临床随访正在进行中。(2)
“这些早期发现令人鼓舞，表明 AB-1005 在这项研究中对轻度至中度帕金森病患者具有良好的耐受性，”AskBio 帕金森病和 MSA 科学主席 Krystof Bankiewicz 博士说。 “此外，他们强调了我们即将进行的 II 期 REGENERATE PD 试验中未来潜在探索的领域，该试验将更仔细地研究 AB-1005 在治疗帕金森病方面的潜在功效。”
患者还定期完成 18 个月的神经系统评估和自我报告问卷，以评估与 PD 相关的运动和非运动症状的严重程度。(1)
轻度队列
运动障碍协会-统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 是国际公认的工具，用于评估帕金森病症状（包括运动症状）的严重程度。 轻度队列 (n = 6) 在“开启”和“关闭”用药状态下，MDS-UPDRS 第 II 部分患者报告的日常生活活动评分和第 III 部分临床医生评定的运动检查评分从基线到 18 个月表现出相对稳定性。
患者报告的 PD 运动日记提供了一种工具，用于评估患者在 3 天的延长时间内的运动状态，然后标准化为每天 16 小时的清醒状态。 轻度队列 (n = 5) 的“Good ON”时间减少了 -1.3 小时，“ON”时间增加了 0.2 小时，伴有麻烦的运动障碍，而“2OFF”时间增加了 1.1 小时。轻度队列中的一名患者给药后拒绝完成日记，而该队列中麻烦的运动障碍和“关闭”状态时间的增加是由另一名具有未知病理意义的遗传缺陷的受试者引起的，这些因素被认为导致了“良好开启”状态的恶化。轻度队列的时间和“关闭”状态时间超过 18 个月。
左旋多巴每日等效剂量 (LEDD) 是 24 小时内服用的所有抗帕金森病药物的汇总指标。 轻度队列的基线 LEDD 低于中度队列，并且在 18 个月内表现出 LEDD 的进一步稳定性。
中等队列
中等队列 (n = 5) 的 MDS-UPDRS 分数显示，第二部分日常生活活动平均（标准误差）较基线提高了 -3.8 (3.5) 分，第三部分运动检查提高了 -20.4 (4.5) 分与基线相比，“关闭”药物和-10.6 (3.6)分“开启”药物。 大多数PD患者可以感觉到MDS-UPDRS第III部分降低了3点，而中度队列中“OFF”状态下看到的20.4点改善被认为代表了很大的临床效果。
中度队列的运动日记报告称，“Good ON”状态时间改善了 2.2 小时，这具有临床意义； 患有麻烦的运动障碍的“ON”状态减少 0.5 小时； “关闭”状态时间缩短 1.7 小时。 这相当于 18 个月时中等队列的“良好开启”状态时间增加了 23.6% ± 11.8%，“关闭”状态时间减少了 33.1% ± 17.4%。
中度队列表现出治疗后多巴胺能药物的逐渐减少，LEDD 较基线平均减少 258 ± 162 mg。 值得注意的是，所展示的运动功能改善是在左旋多巴需求量减少的情况下实现的。
这些结果表明，轻度队列中的大多数患者实现了总体临床稳定性，MDS-UPDRS 和 PD 运动日记结果几乎没有变化，而中度队列中的参与者在 18 个月时实现了临床运动改善。
AskBio 计划在今年晚些时候公布为期 18 个月的研究结果。 根据 18 个月的主要安全性和临床效果结果，一项 II 期试验 (REGENERATE PD) 已经开发出来，预计将于今年晚些时候在美国、欧盟和英国开始招募患者。
拜耳制药部门研发主管 Christian Rommel 博士表示：“我们很高兴看到 AskBio 针对帕金森病的研究性基因疗法在临床开发中达到了重要里程碑，并期待在今年晚些时候进入 II 期。” “虽然还有很多工作要做，但我们越来越有信心认识到 AB-1005 未来为患者带来变革性影响的潜力。”
关于AB-1005
AB-1005 是一种基于腺相关病毒载体血清型 2 (AAV2) 的研究性基因疗法，含有人胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 转基因，可在大脑局部区域稳定、持续表达 GDNF通过磁共振成像 (MRI) 监测的对流增强递送进行直接神经外科注射后。(3,4) GDNF 是同源二聚体，是转化生长因子-β 超家族的远亲成员。 在中脑神经元细胞培养物中，重组人 GDNF 促进多巴胺能神经元的存活和形态分化，并增加其高亲和力多巴胺摄取。 GDNF 长期以来一直被认为是治疗帕金森氏症等疾病的潜在疗法，其特点是中脑多巴胺能神经元进行性退化。(5)
关于 AB-1005 Ib 期试验
在这项 Ib 期、多中心、多部位、平行分配、非随机试验中，11 名患者通过一次性双侧对流增强递送方式将 AB-1005 注射到壳核。 根据 PD 的持续时间和阶段，患者被分为两个队列：轻度组（6 名患者）和中度组（5 名患者）。 本研究的目的是评估将 AB-1005 递送至最近或长期诊断为 PD 的患者壳核的安全性和潜在临床效果。 18 个月时评估的结果是患者报告的治疗紧急不良事件 (TEAE) 的发生率或通过身体和神经学检查进行临床评估的发生率、运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 报告的运动症状PD 运动日记自我评估，以及通过 DaTSCAN 测量的 PD 非运动症状和大脑多巴胺能网络完整性。(1) 这些评估将持续长达五年。
关于帕金森病
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，由大脑中的神经细胞死亡引起，导致多巴胺水平下降。(6) 在诊断时，估计患者已经失去了 50-80% 的多巴胺能神经元。(7)这些神经元的丧失会导致运动功能逐渐丧失，并出现震颤、肌肉僵硬和运动缓慢等症状。(8) 即使使用药物治疗，帕金森病的症状也会在一天中出现波动。 根据帕金森病基金会的数据，全世界有超过 1000 万人患有帕金森病(9)，其中大约有 100 万人生活在美国。(9) 无法治愈，而且当前治疗的效果往往会随着时间的推移而降低。( 10）
关于AskBio
Asklepios BioPharmaceutical, Inc. (AskBio) 是拜耳公司的全资和独立运营子公司，是一家完全一体化的基因治疗公司，致力于开发救生药物和改变生活。 该公司拥有一系列涵盖神经肌肉、中枢神经系统、心血管和代谢疾病适应症的临床项目组合，以及临床阶段的管道，包括充血性心力衰竭、亨廷顿病、肢带型肌营养不良症、多系统萎缩症、帕金森病和庞贝病。 AskBio 的基因治疗平台包括 Pro10™（行业领先的专有细胞系制造工艺）以及广泛的衣壳和启动子库。 该公司的全球总部位于北卡罗来纳州三角研究园，欧洲总部位于苏格兰爱丁堡，已产生数百种专有衣壳和启动子，其中一些已进入临床前和临床测试。 作为基因治疗领域的早期创新者，该公司在五个国家拥有 900 多名员工，在 AAV 生产和嵌合衣壳等领域拥有 800 多项专利和专利申请。
关于拜耳
拜耳是一家在医疗保健和营养等生命科学领域拥有核心竞争力的全球性企业。 根据其“人人健康，无人饥饿”的使命，该公司的产品和服务旨在通过支持应对全球人口不断增长和老龄化带来的重大挑战，帮助人类和地球繁荣发展。 拜耳致力于推动可持续发展并对其业务产生积极影响。 同时，集团的目标是通过创新和增长来提高盈利能力并创造价值。 拜耳品牌在全世界代表着信任、可靠性和质量。 2023财年，该集团拥有约10万名员工，销售额达476亿欧元。 不计特殊项目的研发费用达58亿欧元。
1. GDNF基因治疗帕金森病。 发布日期：2024 年 4 月访问。
2.阿斯克勒庇俄斯生物制药。 存档数据。
3. Heiss JD、Lungu C、Hammoud DA、Herscovitch P、Ehrlich DJ、Argersinger DP、Sinharay S、Scott G、Wu T、Federoff HJ、Zaghloul KA、Hallett M、Lonser RR、Bankiewicz KS。 磁共振引导壳核基因治疗晚期帕金森病的试验。 莫夫混乱。 2019 年 7 月；34(7):1073-1078。
4. Kells AP、Eberling J、Su X、Pivirotto P、Bringas J、Hadaczek P、Narrow WC、Bowers WJ、Federoff HJ、Forsayeth J、Bankiewicz KS。 对流增强 AAV2-GDNF 递送后 MPTP 损伤的多巴胺能系统的再生。 神经科学杂志。 2010 年 7 月 14 日；30(28):9567-77。
5. Lin LF，Doherty DH，Lile JD，Bektesh S，Collins F。GDNF：中脑多巴胺能神经元的胶质细胞系衍生的神经营养因子。 科学。 1993；260(5111):1130-1132。
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7. DeMaagd G、Philip A. 帕金森病及其治疗：第 1 部分：疾病实体、危险因素、病理生理学、临床表现和诊断。 P T. 2015 年 8 月；40(8):504-32。 电话号码：26236139； PMCID：PMC4517533。
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