关于阿尔茨海默氏症蛋白质积累的新见解

概括： 研究人员在了解阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病中蛋白质积累背后的机制方面取得了重大发现。 通过研究果蝇，研究小组发现神经元轴突内线粒体的减少直接导致这种有害的蛋白质堆积。

他们指出蛋白质 eIF2β 的增加是一个关键因素； 降低其水平可以恢复蛋白质循环并改善神经元功能。 这一突破为治疗阿尔茨海默氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症等疾病的治疗提供了新的目标，有可能改善患者的治疗结果。

关键事实：

研究表明，神经元轴突中线粒体的消耗会导致蛋白质异常积累，这是阿尔茨海默病等疾病的标志。

研究人员发现，蛋白质 eIF2β 的增加是这一过程的关键因素； 调整其水平可以扭转影响。

这些来自果蝇基因研究的发现为开发新疗法打开了大门，这些新疗法可以针对线粒体健康或调节蛋白质水平来对抗神经退行性疾病。

东京都立大学的研究人员发现了蛋白质如何在神经元中异常聚集，这是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的一个特征。 他们利用果蝇来证明轴突中线粒体的消耗可以直接导致蛋白质积累。

同时，还发现了显着大量的一种名为 eIF2β 的蛋白质。 将水平恢复到正常会导致蛋白质回收的恢复。 这些发现有望为神经退行性疾病提供新的治疗方法。

众所周知，轴突中的线粒体水平会随着年龄的增长以及神经退行性疾病的进展而下降。 图片来源：神经科学新闻

我们体内的每个细胞都是一个忙碌的工厂，蛋白质不断地被生产和分解。 生产或回收阶段的任何变化或失误都可能导致严重的疾病。 例如，已知阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 等神经退行性疾病会伴随神经元中蛋白质的异常积聚。 然而，这种积累背后的触发因素仍然未知。

由东京都立大学安藤香苗副教授领导的一个研究小组一直试图通过研究果蝇来确定蛋白质异常积累的原因，果蝇是一种普遍研究的模式生物，与人类生理学有许多关键相似之处。

他们关注的是轴突中线粒体的存在，轴突是一种长卷须状的附属物，从神经元中伸出，形成必要的连接，使信号在我们的大脑内传输。 众所周知，轴突中的线粒体水平会随着年龄的增长以及神经退行性疾病的进展而下降。

现在，研究小组发现轴突中线粒体的消耗对蛋白质的积累有直接影响。 他们利用基因改造来抑制米尔顿的产生，米尔顿是线粒体沿轴突运输的关键蛋白质。

研究发现，这导致果蝇神经元中蛋白质含量异常，这是细胞自噬（细胞中蛋白质回收）崩溃的结果。 通过蛋白质组学分析，他们能够识别 eIF2β 的显着上调，eIF2β 是 eIF2 蛋白复合物的关键亚基，负责启动蛋白质产生（或翻译）。

eIF2α 亚基也被发现经过化学修饰。 这两个问题都阻碍了 eIF2 的健康发挥。

重要的是，通过人为抑制 eIF2β 的水平，研究小组发现他们可以恢复丢失的自噬，并恢复一些因轴突线粒体丢失而受损的神经元功能。 这不仅表明轴突中线粒体的消耗会导致蛋白质异常积累，而且这是通过 eIF2β 的上调而发生的。

随着人口老龄化和神经退行性疾病患病率的持续增加，该团队的研究结果为开发治疗这些严重疾病的疗法迈出了至关重要的一步。

资金： 这项工作得到了笹川科学研究补助金 (2021-4087)、武田科学基金会、Hoansha 基金会补助金、日本老龄化与健康基金会和诺华科学促进基金会（日本）的研究奖的支持，具有挑战性的研究科学研究补助金（探索性） [JSPS KAKENHI Grant Number 19K21593]NIG-JOINT（国家遗传学研究所，71A2018，25A2019）和 TMU 社会参与战略研究基金。

关于这个神经学研究新闻

原创研究： 开放访问。
“线粒体的轴突分布通过 eIF2β 维持衰老过程中的神经元自噬安藤佳苗等人着。 电子生活

抽象的

线粒体的轴突分布通过 eIF2β 维持衰老过程中的神经元自噬

神经元衰老和神经退行性疾病伴随着蛋白质稳态崩溃，而触发它的细胞因素尚未确定。

轴突中线粒体运输受损是衰老和神经退行性疾病的另一个特征。 使用 果蝇我们发现轴突线粒体的遗传耗竭会导致翻译失调和蛋白质降解。

线粒体缺失的轴突表现出异常的蛋白质积累和自噬缺陷。 通过阻断糖酵解来降低神经元 ATP 水平并不会减少自噬，这表明自噬缺陷与线粒体分布有关。

通过蛋白质组分析，我们发现 eIF2β 通过轴突线粒体的消耗而上调。 eIF2α（eIF2 的另一个亚基）的磷酸化降低，全局翻译受到抑制。

神经元过度表达 eIF2β 表型复制自噬缺陷和神经元功能障碍，并降低 eIF2β 表达挽救了轴突线粒体耗竭引起的那些扰动。