在与 COVID-19 病毒的猫捉老鼠游戏中取得优势

在这项研究中，布鲁姆的团队测试了突变对病毒进化所必需的功能的影响，包括刺突蛋白抓住人类细胞表面一种名为 ACE2 的区域并与之结合的能力。

为了制作假病毒，他们将一种常用于研究和基因治疗的活病毒剥离到只剩其主干，消除了其复制能力，同时添加了一些功能以简化其在深度突变扫描中的使用。

然后，他们制作了数千个略有不同的假病毒版本，对每个版本进行基因改造以表达刺突蛋白的特定变体，从而使团队能够在一次实验中测量 7,000 个突变的影响。

为了在整个过程中跟踪突变，他们给每个变体贴上独特的基因条形码。可以把它想象成图书馆用来跟踪借出、归还和重新上架的书籍的条形码。

他们将这种突变混合物滴到装有从具有不同免疫和感染史的人身上采集的人体细胞和抗体的小培养皿上。

他们不是每次让细胞接触一种突变，而是在一次实验中让细胞接触整个包含 7,000 个条形码突变的库。

然后，他们处理这个庞大的数据集，使用计算机分析来搜索那些条形码，以查看 7,000 个突变中的哪一个产生了影响。

寻找重要的突变

该团队能够直接测量哪些突变对于逃避抗体有影响，并取得了惊人的发现。

许多抗体专注于试图阻止病毒的抓取部分（受体结合域或 RBD）抓住人体细胞表面的 ACE2 区域。

正如预期的那样，许多相关突变发生在 RBD 内或附近，以绕过这些抗体。

但研究小组还发现 RBD 之外的突变也很重要。这些远距离突变中最强的突变似乎将 RBD 移至上或下位置。

RBD 需要处于向上位置才能抓住 ACE2 并与其结合，但当它处于向上位置时，它也容易受到攻击。将 RBD 向下移动使病毒更容易逃脱抗体的中和，但这意味着它无法与 ACE2 结合并感染细胞。

“一些突变可能对受体结合非常有利，但对中和却非常不利，反之亦然，”论文第一作者、布鲁姆实验室研究员 Bernadeta Dadonaite 博士说。“进化会确定你需要在上位多少和下位多少之间的确切平衡。”

某种程度上，这种突变平衡使得 RBD 像潜艇上的潜望镜一样移动，在攻击细胞时将其抬起，在秘密逃脱时将其放下。

研究表明，这种逃逸机制经常发生，因此应该受到监控。

“这永远是一场猫捉老鼠的游戏，”达多奈特说。“我们可以尝试做很多事情，但最终，进化仍将迫使病毒想出如何逃脱我们所做的一切。”

像 RBD 潜望镜这样的突变可以帮助假病毒逃避抗体的攻击，这种突变也出现在 SARS-CoV-2 最成功的变体中，这在一定程度上解释了为什么尽管我们的免疫力不断增强并且接种了多种疫苗，但它们仍然蓬勃发展。

布鲁姆实验室认为这是一个令人鼓舞的迹象，表明其扫描方法已经足够成熟，可以对真正的病毒下一步将采取什么行动做出有用的预测，以保持领先地位。

它可以为追踪 SARS-CoV-2 和其他病毒传播的其他研究人员提供潜在危险突变的监视列表，例如弗雷德哈金森癌症研究中心疫苗和传染病部门的计算生物学家 Trevor Bedford 博士，他是这项研究的共同作者。

“我不想夸大其词，因为预测病毒如何进化是一个复杂的问题，”布鲁姆说。“我们的想法是找到一种可以帮助你解读正在发生的事情的方法。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院、皮尤生物医学学者奖、Burroughs Wellcome 基金会传染病发病机制研究人员奖、华盛顿大学、阿诺德和梅布尔贝克曼低温电子显微镜中心、弗雷德哈金森癌症研究中心/华盛顿大学/西雅图儿童癌症联盟共享资源、SciLifeLab 大流行实验室防范计划和艾尔林佩尔松基金会的资助。