增强型CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新希望

一种很有前景的治疗方法，利用免疫系统的力量来瞄准和摧毁癌细胞，治疗血癌，现在可以更有效地治疗实体肿瘤。得益于最近发表在 分子治疗 – 方法与临床开发 威斯康星发现研究所的 Dan Cappabianca 和 Krishanu Saha 表示，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法可以通过改变 T 细胞的生长条件来改善。这一切都是偶然发现的。

T 细胞是白细胞，对免疫系统应对感染和癌症至关重要。它们可以通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术进行修改，以表达特定受体，将其自然的“杀伤本能”转向癌细胞，特别是肿瘤中的癌细胞。T 细胞可以在第一次接触病原体后“记住”它，如果再次遇到病原体，就可以做出更快、更强的反应，就像疫苗训练免疫系统识别和抵抗特定病原体一样。

但要想将这些细胞用作有效的癌症治疗手段，必须在实验室的特定条件下制造它们。

我们正在比较两种营养水平不同的 T 细胞培养基配方。有趣的是，我们的突破完全是偶然的。我不小心将细胞放入了错误的培养基中，这意外地成为了我整个论文的焦点！”

丹·卡帕比安卡 (Dan Cappabianca)，威斯康星发现研究所

在体内，T 细胞由骨髓中的干细胞发育而成。在实验室中，研究人员在营养不足的培养基中激活 T 细胞，该培养基含有低浓度的葡萄糖和谷氨酰胺，而细胞需要这些物质来提供能量。然后，他们将其移至高营养培养基中。第一步是对细胞施加压力，并触发特定过程，这些过程可以增强其靶向肿瘤的能力，促进 T 记忆细胞的形成，并选择能够在如此低的能量水平下存活的更具弹性的细胞。第二步支持快速生长和 T 细胞增殖。

这种“代谢启动”的结果是，经过处理的细胞保留了其类似干细胞的特性，从而增强了它们杀死癌细胞、转化为持久记忆细胞以及在体内存活更长时间的能力。

“我们发现，通过短暂限制糖的摄入，类似于三天的‘生酮饮食’，我们的 T 细胞在制造过程结束时成熟度降低。当它们重新注入患者体内时，它们的成熟度越低，它们对抗癌症的时间就越长，”卡帕比安卡说。

两步过程似乎也有助于细胞记忆。在 CAR-T 细胞疗法中，增强这些记忆特性有助于 T 细胞随着时间的推移更好地识别和对抗癌症。

在最近使用该实验室新方法培养的 T 细胞进行的研究中，63% 的患者在一段时间内经历了肿瘤部分或完全缩小。这比使用未通过该实验室两步过程培养的 CAR T 细胞的临床试验有所改善，在临床试验中，只有 15% 的患者在治疗后经历了肿瘤部分或完全缩小。

需要进行更多研究来了解帮助这些 CAR T 细胞存活更长时间并有效对抗实体肿瘤的关键因素。展望未来，研究人员希望这种“代谢启动”这些特定类型的 CAR T 细胞的过程可以适应大规模生产，最终目标是在未来几年内治疗患者。

“法国化学家路易斯·巴斯德有句名言：‘机遇只眷顾有准备的人’，”萨哈说。“我们无计划的媒体转换——真的是偶然的——引领我们走上了一条新的发现之路。”