小鼠研究中旧的免疫系统焕发活力，改善疫苗反应

在老年人中，这些新输入的病原体可以以惊人的速度迅速占据上风。 然而不幸的是，这个年龄段的疫苗接种不如年轻人有效。

现在，斯坦福大学医学院和美国国立卫生研究院落基山实验室在小鼠身上进行的一项研究提供了诱人的证据，表明有一天可以通过调节一种免疫成分的一次性治疗来加速老年人的免疫系统。细胞。

这种治疗显着提高了老年动物的免疫系统应对新病毒的能力，以及对疫苗接种做出积极反应的能力，使它们能够在几个月后抵御新的威胁。

“这是一个真正的范式转变——研究人员和临床医生应该以新的方式思考免疫系统和衰老，”博士后学者杰森·罗斯医学博士说。 “仅仅通过影响如此稀有细胞群的功能就可以调整数百万细胞的整个免疫系统，这一想法令人惊讶和兴奋。”

Ross 和落基山实验室研究员 Lara Myers 博士是该研究的主要作者，该研究将于 3 月 27 日发表在 自然。 病理学和发育生物学教授欧文·韦斯曼（Irving Weissman）医学博士和落基山实验室逆转录病毒免疫学部主任金·哈森克鲁格（Kim Hasenkrug）博士是该研究的资深作者。

免疫系统的转变

目标细胞是造血干细胞（HSC）的一个子集。 HSC 是免疫系统的鼻祖，产生所有其他类型的血液和免疫细胞，包括 B 细胞和 T 细胞，统称为淋巴细胞。 随着年龄的增长，我们的造血干细胞开始有利于产生其他称为骨髓细胞的免疫细胞，而不是淋巴细胞。 这种转变阻碍了我们对新的病毒或细菌威胁做出充分反应的能力，并使我们对疫苗接种的反应远不如年轻人那么强烈。

“老年人不会产生很多新的 B 和 T 细胞淋巴细胞，”弗吉尼亚和 DK Ludwig 癌症研究临床研究教授 Weissman 说。 “在 COVID-19 大流行开始期间，人们很快就发现，老年人的死亡人数多于年轻人。即使在疫苗接种后，这种趋势仍在继续。如果我们能够像在老鼠身上所做的那样，重振衰老的人类免疫系统，当下一个全球病原体出现时，它可能会挽救生命。”

Weissman 是 20 世纪 80 年代末第一个在小鼠和人类体内分离出 HSC 的人。 从那以后的几年里，他和他的同事研究了这些细胞的分子细节，煞费苦心地追踪了随之而来的数十种细胞类型之间的复杂关系。

这些后代中的一些组成了所谓的适应性免疫系统：高度专业化的 B 和 T 淋巴细胞，每个淋巴细胞只识别一种特定的三维结构——也许这里是一个尖头，那里可能是一个明显的多节团簇——它背叛了入侵的病毒。或细菌。 就像训练有素的刺客一旦发现目标，B 淋巴细胞就会产生抗体，锁定在泄露的结构上，并瞄准受感染或外来细胞进行破坏，而各种亚型的 T 淋巴细胞要么摧毁受感染的细胞，要么大声喊叫以召唤其他免疫细胞消灭敌人。

B和T淋巴细胞的特异性使免疫系统具有记忆能力； 一旦您接触过特定的入侵者，如果再次看到相同的病原体，身体会迅速而果断地做出反应。 这是疫苗接种背后的基本概念——引发对危险细菌或病毒的无害模仿物的初步反应。 作为回应，识别入侵者的淋巴细胞不仅会产生消除感染的细胞，还会产生长寿命的记忆 B 细胞和 T 细胞，在某些情况下，这些细胞可以持续一生。 因此，当威胁成为现实时，系统就会启动。

我们免疫系统的另一个关键部分称为先天免疫，它的歧视性要小得多。 在血液中，它由一类称为骨髓细胞的细胞运行。 就像学校看门人一样，这些细胞会搜寻身体，吞噬任何不熟悉的细胞或碎屑。 它们还会引发炎症反应，将其他细胞和化学物质招募到感染部位。 炎症有助于身体保护自身免受入侵者的侵害，但如果触发不当或过度热情，它可能会成为一个主要问题，而衰老与人类的慢性炎症有关。

进化劣势

Ross和Weissman从之前的研究中了解到，在衰老过程中，使淋巴细胞和骨髓细胞比例平衡的造血干细胞数量减少，而偏向骨髓细胞的造血干细胞数量增加。 这有利于骨髓细胞的产生。 在人类历史的早期，当人们很少离开出生地并且寿命较短时，这种逐渐的变化可能没有产生任何后果（甚至可能是有利的），因为人们很可能在成年早期就遇到了周围所有的病原体，并受到记忆的保护淋巴细胞。 但现在就明显处于劣势了。

研究人员想知道是否可以通过耗尽倾向于骨髓的 HSC 并让更平衡的 HSC 来取代它们，从而使免疫系统的平衡向更年轻的方向倾斜。 他们的预感是正确的。 18 至 24 个月大的小鼠（在小鼠世界中是老态龙钟），接受针对倾向于骨髓的 HSC 进行破坏的抗体治疗后，与未接受治疗的小鼠相比，它们具有更多的平衡 HSC，以及更多新的、幼稚的 B 和 T 淋巴细胞。甚至几周后的同行。

韦斯曼说：“随着世界变得更加全球化，这些新的、幼稚的淋巴细胞为新型感染提供了更好的免疫覆盖，就像人类越来越多地遇到的感染一样。” “如果没有这种更新，这些新的传染原将不会被现有的记忆淋巴细胞池识别。”

这种治疗还减少了一些负面后果，例如老年免疫系统与新病原体对抗时可能出现的炎症。

罗斯说：“我们不仅看到了参与适应性免疫的细胞的转变，而且我们还观察到接受治疗的动物中炎症蛋白水平有所下降。” “我们很惊讶单疗程就能产生如此持久的效果。即使在两个月后，接受治疗的动物和未接受治疗的动物之间的差异仍然很大。”

八周后，当接受治疗的动物接种针对它们以前从未遇到过的病毒的疫苗时，它们的免疫系统比未经治疗的动物反应更强烈，并且它们抵抗该病毒感染的能力明显更好。 （相比之下，用作对照的年轻小鼠出色地通过了所有挑战。）

“衰老免疫系统的每一个特征——细胞上的功能标记、炎症蛋白的流行、对疫苗接种的反应以及抵抗致命感染的能力——都受到这种仅针对一种细胞类型的单一治疗过程的影响， ”罗斯说道。

最后，研究人员表明，小鼠和人类的髓系造血干细胞非常相似，有一天可能会使用类似的技术来振兴衰老的人类免疫系统，或许可以使人不易受到新的感染，并改善他们对疫苗接种的反应。

罗斯说：“我们相信这项研究代表了将这一策略应用于人类的第一步。”

这项研究对于干细胞生物学以及造血干细胞在我们一生中的寿命和功能依赖于生物位或特定细胞邻域的方式也具有有趣的意义。

“免疫学领域的大多数人都相信，随着年龄的增长，你会失去这些类型的组织特异性干细胞，”韦斯曼说。 “但这是完全错误的。当你开始偏爱一种类型的造血干细胞而不是另一种类型时，问题就会出现。我们在小鼠身上证明，这种情况是可以逆转的。这一发现改变了我们在衰老的每个阶段对干细胞的看法。 ”

该研究由美国国立卫生研究院（R35CA220434、R01DK115600 和 R01AI143889）、弗吉尼亚和 DK Ludwig 癌症研究基金会、RSNA 驻场/研究员研究补助金、斯坦福癌症研究所奖学金以及 Ellie Guardino 研究基金资助。