新研究显示罕见基因变异显著增加房颤风险

在最近发表在期刊上的一项研究中 《美国医学会心脏病学杂志》， 一组研究人员发现了与心房颤动 (AF) 相关的罕见预测功能丧失变异，并阐明了它们与多基因风险评分 (PRS) 结合在 AF、心肌病和心力衰竭 (HF) 风险中的作用。

学习： 罕见和常见的心房颤动风险基因变异. 图片来源：hywards / Shutterstock

背景

AF 是最常见的心律失常，与中风、HF 和过早死亡风险增加有关。虽然全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了与 AF 相关的常见遗传变异，但准确找出特定的致病基因仍然是一项重大挑战。然而，罕见的编码变异通常对疾病风险和预后有很大的影响，这可能具有临床意义。最近的研究表明对某些 AF 亚群进行基因检测。需要进一步研究以更好地了解 AF 的遗传基础，特别是罕见变异的影响，以加强风险分层并开发有针对性的治疗方法。

关于研究

本研究在英国生物库进行，遵循了加强流行病学观察性研究报告 (STROBE) 指南。参与者提供了知情同意，并获得了伦理批准。英国生物库包含近 500,000 人的遗传和临床数据。使用基于基因的负担测试分析了罕见的编码变异，重点关注 17,979 个基因中的罕见预测功能丧失 (pLOF) 变异。还对罕见的错义变异进行了二次测试。

包括次要等位基因频率低于 1% 的变异，排除累计等位基因计数低于 10 的基因掩码。使用全基因组回归测试关联，调整年龄、性别和主成分，显着性设置为 P < 2.77 × 10−6。敏感性分析和外部数据集中的复制确保了稳健性。蛋白质和 核糖核酸 对具有显著 pLOF 变异的基因进行 (RNA) 表达评估。

研究结果

该研究对 403,990 人的外显子组进行了基于基因的关联测试。基线特征表明中位年龄为 58 岁，其中 54.1% 为女性参与者。共有 31,124 名 AF 患者被定义为病例，而 372,871 人作为对照。在 Plakophilin 2 (PKP2)、Catenin Alpha 3 (CTNNA3)、染色体 10 开放阅读框 71 (C10orf71)、赖氨酸脱甲基酶 5B 中发现 AF 和 pLOF 变体之间存在显著关联

二次分析集中于 TTN 心脏亚型和组成性表达外显子中的 pLOF 变异，揭示了 AF 的 OR 更高。此外，对罕见错义变异的二次基因测试确定了与泛素化因子 E4B (UBE4B) 的关联。敏感性分析证实了结果的稳健性，RPL3L 和 UBE4B 除外。PRS 分析显示 AF 的 OR 显著，PRS 和 pLOF 变异模型的结合表明高危人群中 AF 的 OR 显著增加。高危人群中 AF 的综合 OR 为 7.08（95% CI，6.03-8.28）。

AF 的遗传易感性也会影响 HF 和心肌病的风险。AF 相关基因中的罕见 pLOF 变异会导致 AF、心肌病和 HF 发病率增加。排除 TTN 变异会减弱这些影响，尤其是心肌病和 HF。AF PRS 与 AF 显著相关，但与心肌病或 HF 无关。在纳入后诊断为 AF 的个体中，罕见 pLOF 变异与心肌病 HR 增加有关，但在排除 TTN 变异或考虑 PRS 时则无关。在另一个患有心肌病或 HF 的亚组中，未发现 pLOF 变异或 PRS 与 AF 发病率之间存在显著关联。敏感性分析和 30 天宽限期的应用并未显著改变结果。

结论

总而言之，在这项遗传关联研究中，研究人员分析了来自英国生物库 40 多万名参与者的全外显子组测序数据，其中包括 3.1 万名患有 AF 的参与者。他们在几个基因中发现了罕见的 pLOF 变异，这显著增加了 AF 风险。将 PRS 与这些罕见变异相结合会进一步增加 AF 发病风险。在确认与 TTN 和 PKP2 的联系的同时，还发现了与 CTNNA3 和 KDM5B 的新关联。研究结果表明，包括常见和罕见的遗传变异可以增强 AF 风险分层，支持对特定患者群体（尤其是早发性 AF 患者群体）进行基因检测。