朊病毒蛋白的哺乳动物特异性结构域可能为神经退行性疾病提供线索

波鸿的一项研究描述了朊病毒蛋白的哺乳动物特异性结构域，并为神经退行性疾病的研究提供了新方法。

首先，它们会导致记忆缺陷和行走困难，最后它们会抑制基本运动技能并破坏基本大脑功能：朊病毒疾病是进行性且总是致命的神经退行性疾病。 它们是由错误折叠的朊病毒蛋白引起的。 它们发展背后的机制仍然知之甚少。 德国波鸿鲁尔大学的研究人员现已在朊病毒蛋白中发现了一个新区域，从而确定了神经退行性疾病研究的潜在新领域。 该结构域是哺乳动物朊病毒蛋白所特有的，并影响蛋白质的聚集。 神经科学家于 2024 年 4 月 22 日在《生物化学杂志》上发表了他们的研究结果。

错误折叠的朊病毒蛋白会破坏大脑神经元的功能

朊病毒疾病非常罕见。 大约百万分之二的人受到影响。 最著名的例子之一是克雅氏病，该病在 20 世纪 90 年代的疯牛病危机期间尤为突出。 随着疾病的进展，大脑呈现出海绵状的穿孔结构，并出现蛋白质沉积。

领导这项研究的波鸿鲁尔大学生物化学和病理生物化学研究所的 Jörg Tatzelt 教授解释说：“这种疾病是由大脑中细胞朊病毒蛋白（简称 PrP）的错误折叠引发的。” “病理性蛋白质在大脑中积聚并形成聚集的沉积物，即所谓的斑块。这逐渐损害神经元的功能。”

迄今为止，朊病毒疾病仅在哺乳动物中得到证实。 然而，青蛙和爬行动物的大脑中也发现了朊病毒蛋白。 那么为什么他们显然没有患上退行性疾病呢？

在进化史上，青蛙和爬行动物的大脑比哺乳动物的大脑发育得早得多。我们的假设是，朊病毒蛋白的生物物理和生物化学特性在进化过程中发生了变化，而且有毒的错误折叠只发生在哺乳动物身上。

Janine Kamps 博士，第一作者

哺乳动物中朊病毒蛋白新功能的迹象

为了验证他们的假设，研究人员使用荧光显微镜分析了青蛙和小鼠的纯化朊病毒蛋白的折叠。研究结束后，他们对结果进行了比较。“我们能够识别出一种只出现在小鼠 PrP 中的蛋白质区域，换句话说，只出现在哺乳动物 PrP 中，并且会影响蛋白质的折叠和聚集，”波鸿鲁尔大学神经科学研究系首席研究员 Tatzelt 解释说。“朊病毒的结构通常在其形成过程中显示两个子域 – 一个结构化，一个本质上无序，”Kamps 补充道。有趣的是，无序区域，即朊病毒蛋白的所谓 N 端结构域，在哺乳动物和两栖动物中的发展不同。这表明哺乳动物 PrP 具有两栖动物蛋白质尚未具备的新功能。

该结果有助于更好地理解蛋白质折叠机制，并有助于长期开发治疗朊病毒疾病的方法。神经科学家的下一个研究项目将直接建立在这些发现的基础上。Tatzelt：“我们现在将研究哺乳动物特异性结构域与 PrP 引发神经退行性疾病的能力有多大关联。”

资金

该出版物由德国研究基金会资助：德国卓越战略 – EXC 2033 – 390677874 – RESOLV 和 TA 167/6-3。