阿尔茨海默氏症和癫痫症中发现的共享分子途径

最近 神经病理学学报 研究利用蛋白质组学确定了癫痫和阿尔茨海默病 (AD) 之间的共同机制。

学习： 阿尔茨海默病和癫痫症中相似的大脑蛋白质组学特征。 图片来源：meebonstudio / Shutterstock.com

AD 与癫痫之间的复杂关系

多项研究表明，患有癫痫症的人更容易患 AD。 同样，与其他健康个体相比，癫痫患者会经历与年龄相关的认知能力快速下降，并且患痴呆症的风险更大。

AD 患者发生无端癫痫发作的风险也增加。 在针对 AD 的小鼠研究中，抗癫痫药物已被证明可以减少认知障碍并改善空间记忆。

在 AD 患者中，癫痫发作与认知能力加速下降和更显着的 AD 神经病理学相关，例如脑重量减轻、白质 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块病理升高以及磷酸化 tau (pTau) 表达增加。 AD 小鼠模型表明 Tau 蛋白过度表达与癫痫发作有关。

pTau 聚集体的形态与 AD 和慢性创伤性脑病重叠。 一些共有的形态包括神经元前缠结、神经原纤维缠结 (NFT)、细胞外沉积物、星形细胞 tau 病理学和软膜下带染色。

值得注意的是，并未在所有实验研究中观察到与癫痫相关的 pTau 病理学。 同样，在一些癫痫患者中也发现了 Aβ 斑块，但并非全部。

特定 pTau 水平的升高与 AD 患者和癫痫患者的保护功能相关，包括减少行为缺陷和死亡率。 尽管一些研究强调了 AD 和癫痫之间存在的双向关系，但这两种疾病之间共同的病理生理变化尚不清楚。

关于该研究

目前的研究根据公开的关于这些疾病的全面蛋白质组学数据，确定了癫痫和 AD 患者大脑中常见的蛋白质差异。 癫痫患者来自北美 癫痫猝死 （SUDEP）注册表。

分析的蛋白质组数据集包含 777 种蛋白质，这些蛋白质在癫痫个体的海马区域发生显着改变。 海马区的显微解剖组织表现出神经病理学病变。

尽管癫痫患者齿状回和额叶皮层的蛋白质改变已被记录，但目前的研究仅将海马体的蛋白质改变视为癫痫蛋白质变化的代表性数据集。

AD 患者的蛋白质改变数据来自 NeuroPro，其中包括 AD 患者中 5,311 个改变的蛋白质。 使用 Tau5 免疫反应性总 tau 蛋白的免疫共沉淀技术，在患有晚期 AD 的人类中鉴定出总 tau 相互作用因子。 UniProt ID 或 Gene ID 用于比较蛋白质数据集。

研究结果

AD 和癫痫脑组织中许多常见的蛋白质差异被确定，从而为 AD 和癫痫之间存在共同的分子机制提供了证据。 在这方面，观察到有关线粒体和突触功能障碍的常见病理变化。

蛋白质组学分析表明，tau 蛋白可能是 AD 和癫痫中蛋白质差异的关键调节因子。 根据之前的研究结果，癫痫中 tau 蛋白调节的变化可能是由 tau 寡聚体或单体控制的。 这一观察结果与可溶性 tau 寡聚体是 AD 中的毒性介质的发现相一致。

研究结果表明，只有特定的 pTau 物种在癫痫症中发生改变。 更具体地说，在癫痫患者中观察到 pTau217 和 pTau231 水平升高，但 pTau396/404 水平未升高。 然而，需要使用更大的队列进行更多研究来验证这一观察结果。

在癫痫患者和 AD 早期患者的大脑中观察到 pTau217 和 pTau231 水平升高。 重要的是，这是第一项在癫痫脑组织中鉴定 pTau217 的研究。

与之前的研究一致，tau 蛋白似乎是导致癫痫中轴突、突触、微管和线粒体蛋白等多种神经元蛋白水平降低的主要上游控制器。

AD 和癫痫中的蛋白质差异并不一致，因此表明与这种效应相关的不同分子机制的潜力。 在癫痫症中观察到核糖体蛋白增加，这在 AD 中并不明显，因此表明在这两种情况下核糖体中 pTau 的功能发生了改变。 未来的研究需要阐明 tau 对癫痫核糖体蛋白变化的调节作用。

结论

目前的研究提供了 AD 和癫痫之间双向关系的证据，因为在这两种疾病中观察到了许多相似的蛋白质功能障碍趋势。 确定癫痫和 AD 之间共有的分子机制可以支持开发这两种疾病的治疗靶点。

期刊参考：

• 莱特纳，D.，皮雷斯，G.，卡瓦诺，T.， 等人。 (2024)阿尔茨海默氏病和癫痫症中类似的大脑蛋白质组学特征。 神经病理学学报 147(27)。 doi:10.1007/s00401-024-02683-4

2024-02-06 02:43:00
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