2024 年 4 月 12 日 本周心脏病学

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在本周的播客中

截至 2024 年 4 月 12 日的一周，医学博士约翰·曼德罗拉 (John Mandrola) 对美国心脏病学会年会的以下新闻和专题报道进行了评论：危险休克（以及发人深省的消息） 美国医学会杂志 关于 Impella 使用的研究信）、REDUCE-AMI、PREVENT 和 EMPACT-MI。

危险休克试验

• 急性心肌梗死引起的心源性休克是高度致命的疾病。 对于这种严重疾病的任何治疗都很重要。

• Impella 支撑装置存在潜在的严重危害——肢体缺血、出血、溶血等。

• Impella 是一种昂贵的设备。

主要终点只能是死亡率。 测量的时间不是30天，而是180天。 你可能知道结果：

• Impella 组患者的死亡风险降低了 26%； 风险比 (HR) 0.74 (0.55-0.98)。 这 磷-值为0.04。

• Impella 组的严重并发症发生率高出 4 倍。 这包括：出血，2倍的风险； 肢体缺血5次； 肾脏替代治疗，2次； 脓毒症血培养阳性，3次。

不过，想一想。 所有这些不利影响很容易成为死亡的因果路径，但 Impella 组的死亡率仍然较低：46% 对比 58%，绝对风险降低了 12%。

评论。 祝贺 Moller 博士和 DanGer Shock 团队。 坚持审判11年，是一件令人印象深刻的事情。

作为一个中立的火星外部观察者（以及在期间很少使用 Impella 的人） 室性心动过速 [VT] 消融）我一直对该设备持怀疑态度，主要是因为尽管完全缺乏试用级支持，但支持者的热情却消失了。

我的美国同事说，但是，约翰，我们不需要试验，因为我们照顾这些患者，我们可以告诉你，如果没有这个设备，有些患者就无法走出实验室。

现在，Danger Shock 强烈支持一些患者确实得救的论点，我很高兴这是真的。

我并没有被 磷-值为0.04。 置信区间 (CI) 可使死亡率降低 45%。 我认为我们需要给 6 个月时对照组死亡率为 60% 的试验留出更多的统计余地。

但这项试验有一些影响翻译的重要警告。

• 危险休克主要适用于非常特殊的患者。

• 患者必须患有中位动脉乳酸水平为 4.5 mmol/L、左心室射血分数受损（中位 LVEF 26%）且不能迟到（随机分组的中位时间为 4 小时）。

• 但他们不可能病得太重，比如昏迷或右心室泵衰竭。

我很高兴莫勒博士精心挑选了最有可能受益的患者。

现在，我们作为心脏病专家的工作是将这种疗法应用于类似于危险休克患者的患者。 这些结果不应影响该设备用于其他适应症（例如高风险 PCI）。 这也可以以 RCT 的形式进行研究。

还有关于监管问题的一句话。

我今天在 X 上写道，如果美国食品和药物管理局 (FDA) 要求有证据批准，DanGer Shock 可能会在 11 个月内完成，而不是 11 年。 验收前。

制造商向心脏病专家付款和设备的使用

研究报告于 美国医学会杂志, 由加州大学旧金山分校医学博士 Sanket Dhruva 和耶鲁大学医学博士 Joseph Ross 等人领导，研究了 Abiomed（Impella 的制造商）向医生支付的费用与医生使用该设备之间的关联。

作者在介绍中指出，从 2015 年到 2017 年的短短 2 年时间里，用于治疗心源性休克的 Impella 支持装置的使用量就增加了一倍。

鉴于当时完全缺乏 RCT 支持，作者正确地将行业付款视为潜在原因。

他们使用了美国的开放支付数据库，该数据库要求记录收到的任何行业资金。 然后，他们将付款与服务受益人医疗保险费用样本中的账单联系起来。

主要结果有四个：

• 56% 放置左心室辅助装置 (LVAD) 的心脏病专家收到了付款。 中值为 164 美元。

• 每年约有 6000 名心脏病专家收到 LVAD 付款。 在这些心脏病专家中，23% 的人至少进行了一次 LVAD，而在 11,000 名未收到 LVAD 付款的心脏病专家中，9.5% 的人至少进行了一次 LVAD

• 在多变量分析中，收到 LVAD 付款（与未收到付款相比）与付款当年 LVAD 使用率高出 2 倍以及随后一年 LVAD 植入率高出 1.9 倍相关。

• 在 LVAD 支付值的最高三分位中观察到最高风险。

评论。 尽管我们庆祝危险冲击的积极成果，但我们也不应该忽视这一分析。 抱歉，但这很不体面。

医疗协会之外的人喜欢将他们的医生视为值得信赖的中立顾问。 就像法官一样。 除了患者的最佳结果外，不受任何其他因素的影响。 这一分析对中立性推定提出了质疑。

• 收到付款的医生使用设备的可能性是未收到付款的医生的两倍。

• 而且，他们获得的报酬越多，他们使用的设备就越多。

• 这两个关联可能不能证明因果关系，但它们都是令人担忧的关联。

• 对于那些天真地说行业付款不会影响他们的选择的人来说； 您究竟如何反驳这种关联？

• 答：你不能。 Dhruva 和同事简单地记录了人性。 尽管缺乏数据，这也是该程序广受欢迎的一个可能原因。

行业资金有两个作用：一是影响单个医生的具体行为。 但更大的作用是创造一种治疗时尚。 也就是说，如果大名鼎鼎的医生正在这样做，并且如果全城的医生都在这样做，那么也许我们也应该这样做。

再次抱歉，我要道德说教。 我不相信这是正确的。 在我职业生涯的前半段，我很容易受到影响。 我去参加晚宴，拿钱去公司演讲，但现在我不再这样做了。 这不是必需的。

我在没有从工业界拿钱的情况下学会了传导系统起搏。 这是可能的，而且可能更好，因为如果教育来自工业界，它就不是中立的。

对于我的电生理学领域，让我感到难过的一件事是，我们的大部分教育都来自工业界。

REDUCE-AMI 试验

说到重要的试验， 减少AMI 测试了心脏病学最强有力的教条之一：心肌梗死后使用β受体阻滞剂。 BHAT、ISIS-1 和 COMMIT 等开创性试验可以追溯到几十年前。

现在的 MI 护理看起来与前互联网时代完全不同。 心肌梗死后使用β受体阻滞剂的可能益处在于减少心律失常死亡并预防因室壁应力引起的并发症。 MI 中的急性血运重建可预防 BHAT 和 ISIS 1 时代发生的大部分心肌损伤。

由瑞典隆德大学/斯科恩大学医院的 Troels Yndigegn 医学博士领导的研究人员提出了一个简单的问题：β-受体阻滞剂是否有效？ 仍然 减少刚刚发生急性心肌梗死但 LVEF 保留的患者的死亡和复发性心肌梗死？ 这里强调的是正常的 EF。

REDUCE-AMI 调查人员有过合作经验。 A 60 项 MI 后 β 受体阻滞剂试验的荟萃分析 报道称，后来的试验（与早期试验相比）不再发现 MI 后 β 受体阻滞剂有任何益处。

该试验与典型的行业赞助的大型试验略有不同。 他们使用瑞典登记处来评估结果。 没有安慰剂片剂。 仅不含 β 受体阻滞剂的标准护理组。

结果如下：

• 其他次要终点，例如心血管 (CV) 死亡、入院治疗 心房颤动或者 心脏衰竭 (HF) 两组之间也没有差异。

• 心动过缓、低血压或因肺部疾病住院等安全终点也没有。

现在，一些纯粹主义者可能会认为 CI 范围很广，也许这次试验的力度不够。 他们会指出，下限 0.79 表示可能带来 21% 的收益，而上限 1.16 则表示可能造成 16% 的损害。 他们可能会说 缺乏效应的证据 是一个高标准，在这种情况下，可能有更多 缺乏证据。

评论。 首先我要指出的是，在这种情况下，纯粹主义者可能是错误的。

• 首先，2.4% 和 2.5% 的事件发生率几乎相同。 A 磷-值 0.64 表明，如果我们假设 β 阻滞剂没有作用，那么这个数据根本不会令人惊讶。

• 其次，置信区间较宽的原因是事件数量比研究人员预期的要少。 这很重要，因为如果事件发生率较低，任何疗法都很难降低已经很低的数字。 这再次增强了对无效结果的信心。

• 我不被纯粹主义者所左右的另一个原因是先验知识。 我意识到这里的统计计划是频率论的，它没有考虑先前的信念，但我们作为医生可以以贝叶斯方式思考并考虑我们的审前期望：也就是说，基于 60 项试验的荟萃分析显示在后来的β受体阻滞剂试验中没有任何益处，我们预计不会有任何益处。 我在专栏中写道，REDUCE-AMI 的结果就像对没有危险因素和非典型胸痛的患者进行的阴性压力测试。

通常，两个主要的重要信息是：a) β 受体阻滞剂可能对 EF 保留的 MI 后患者没有任何益处； 很高兴知道这一点，因为β受体阻滞剂具有潜在的副作用，而减少服药负担总是一件好事； b) 循证实践需要有效期限。

β-受体阻滞剂现在发挥与 20 世纪 80 年代相同的药效作用； 改变的是疾病。 当疾病发生变化（例如心力衰竭猝死的风险）时，我们需要新的试验。

预防试验

这是一个有趣的话题。 我们很早就了解到最有可能导致的病变 急性冠状动脉综合征 (ACS) 是一种年轻的、薄壁的、易碎的、但非血流限制性病变。 如果你愿意的话，这是一个脆弱的斑块。 高度狭窄、陈旧、慢性病变不易破裂或凝结，更容易引起心绞痛。

心脏病学的圣杯是 a) 识别和 b) 治疗这些易损斑块。 韩国调查人员领导 Seung-Jung Park 医学博士尝试研究一种方法 对于这个基本问题。

迄今为止，我们掌握的所有证据都表明，病变的经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 应保留用于高度阻塞性、症状性、医学难治性病变或 ACS 期间。

帕克还有另一个想法。 让我们对那些可见的病变（血管造影超过 50%）但非血流限制（负血流储备分数大于 0.8）进行冠状动脉内成像。 如果影像显示斑块易损性的四个高风险特征中的两个，那么我们将这些患者随机分配到预防性 PCI 与医疗护理。

• 患者必须前往导管实验室进行随机分组。 目标病变可能是唯一的病变，也可能是第二个病变，例如在 ACS 病变置入支架后。

• 他们筛选了韩国、日本、台湾和新西兰的 5600 多名患者，招募了约 1600 名患者参加试验。

• 主要终点是主要不良心脏事件（MACE）的复合——心血管死亡、靶血管心肌梗死、缺血驱动的靶血管血运重建或因不稳定或进行性心绞痛住院。

• 结果是积极的。 2 年时，PCI 组的 3 名患者（0.4%）和对照组的 27 名患者（3.4%）发生了主要结局事件。 作者报告称，绝对风险差异为 –3.0%（95% CI，-4.4 至 -1.8； 磷 =·.0003）。

• 转换为相对风险后，HR 为 0.11（95% CI，0.03-0.36）。 主要终点的每个组件都青睐 PCI 臂。

• 死亡、任何心肌梗死或任何血运重建的次要复合终点也有利于 PCI（风险差异，-2.2%；95% CI，-4.1 至 -0.2）。

• 卡普兰迈耶曲线提前分离然后保持平行，表明所有益处都发生在最初几个月。

我写了关于这项研究的文章，我首先说我有多么喜欢它。 真是太大胆了。 而且新颖。

不过，还早呢。 需要谨慎的理由有很多。 可悲的是，作者的结论并不谨慎，讨论时的语气也很热情。

他们写道，他们的结果“支持考虑扩大 PCI 适应症，将非血流限制性高风险易损斑块纳入其中。”

我不这么认为。 出于很多原因：

• 在 1600 起试验中，发生了少量事件，分别为 3 起和 27 起，其中大部分是非致命事件。

• 2 年时的显着结果在 4 年和 7 年时不再显着。 您可能会认为，如果这种干预措施——针对易损斑块的 PCI——如此有效，那么更多事件的发生将会增强而不是削弱效果。

• 另一个问题是开放标签设计，这不是他们的错。 其中两个端点容易受到人类决策的影响。 存在减法焦虑的问题。 换句话说，那些没有接受支架（或没有固定）的患者可能更有可能因以下原因入院治疗： 不稳定型心绞痛，或进行“靶血管血运重建”。

• PCI 组中也有更多患者服用 P2Y12 抑制剂。 他们的活动可能较少的另一个原因。

• 50 名患者的数据缺失； 鉴于增量只有 24 个事件，这并不是一个小数字。

• 最后，也许也是最重要的，是将这些数据转化为现实生活的问题。 冠状动脉病变的成像在某些地区并不常见。 更重要的是，他们使用的四种成像技术中有两种涉及复杂的设备，许多介入心脏病专家无法普遍使用这些设备。

所有这些让我说这是一项很棒的早期研究。 它给了我一些希望。 但现在还很早。 医学是很难的。 重大成就是罕见的。 我们需要更多确凿的证据。

对于介入心脏病学来说，根据这些证据开始干预他们认为的易损斑块将是一个可怕的错误。 我们需要更多的试验。

如果这一成果成功，这可能是诺贝尔奖级别的进步。 帕克博士和他的同事们将被誉为开拓者。

Empagliflozin 在 MI 后环境​​中的 EMPACT MI 试验

Empagliflozin (E) 是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂药物，这种新型药物有益于糖尿病、心力衰竭和糖尿病患者 慢性肾病。

但正如我之前在 β 受体阻滞剂 REDUCE-AMI 试验中所描述的，MI 后设置的标准要高得多。 这是一个更高的标准，因为我们的心肌梗死疗法非常好——即使存在左心室功能障碍。 想想ACE抑制剂。

审判很简单。 影响 随机将一组分配给 E，另一组分配给安慰剂。 主要终点是因心力衰竭住院或任何原因死亡。

• EMPACT 进入标准要求 LVEF ≤ 45% 或需要治疗的“充血”。 试验者还添加了一个丰富因素，例如年龄 > 65 岁或糖尿病，以丰富可以受益的患者群体。

• 试验中的患者接受了肾素-血管紧张素受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和β受体阻滞剂的良好背景治疗。

• 实际的主要事件在死亡和心力衰竭住院之间几乎各占一半。

• 两组的全因死亡没有差异（5.5% vs 5.2%，HR 0.97 CI 0.78-1.19）。 心力衰竭事件较低，但不足以影响主要终点。 例如，E 组的首次心力衰竭事件降低了 23%（HR 0.77，CI 0.60-0.98）。 还有 全部的 E 组的心力衰竭住院人数减少了 33%（HR 0.67，CI 0.51-0.89）。

• 两组因心血管原因导致的死亡率均为 4%。

值得注意的是，作者 发表在另一份手稿中，介绍了心力衰竭住院终点的结果。 两组的不良事件相似。

评论。 MI 后的 SGLT2 抑制剂的故事与 β 受体阻滞剂的故事类似。 随着主要结局风险的下降，新疗法难以取得临床上重要的增量收益。

EMPACT 也与不显着的 DAPA-MI 试验 的 达格列净 在 MI 后设置中。

发表在 NEJM -Evidence 上的 DAPA-MI 从技术上来说可能有一个积极的终点，因为作者将其更改为胜率，软终点推动了积极的结果，但与 EMPACT 一样，心力衰竭和死亡的硬终点并不是不同的。

SGLT2 抑制剂在 MI 后护理中的失败也与非显着性治疗相似。 PARADISE MI 试验 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 沙库巴曲/缬沙坦 与 雷米普利。 在那项针对平均 LVEF 为 36% 的 MI 后患者的试验中，沙库巴曲/缬沙坦 没有显着降低心血管死亡或心力衰竭的复合主要结局。

正如我在即将发表的专栏中所写，这三种情况的问题都不在于药物。 问题是比较器是好的。 当发生心肌梗死时，急性血运重建提供了大部分益处。 抗血小板药物可减少支架内血栓形成，他汀类药物可减少未来的动脉粥样硬化事件，当存在左心室功能障碍时，使用 ACE 抑制剂减少基本后负荷可提供大部分益处。 这都是好消息。

SGLT2 抑制剂已在某些类型的患者中显示出疗效。 现在两项大型试验表明，心梗后患者不属于这些类别之一，这很好； SGLT2 抑制剂帮助了很多患者。

我的朋友和导师 Sanjay Kaul 有一个非常有趣的话题 他指出，我们现在有三项 HF 试验（EMPEROR-Preserved、EMPEROR-Reduced、EMPULSE）、一项慢性肾病试验（EMPA-Kidney）和一项 MI 后试验（EMPACT-MI），表明E 没有死亡率益处。

相比之下，Kaul 写道，EMPA-REG OUTCOME（风险较低的队列）具有巨大且具有临床意义的死亡率获益。 我想我们现在可以清楚地说后者是一个异常值！

考尔写道，“效果大，有说服力 磷 值，而且高复制概率是该死的。 如果它好得令人难以置信，那么它很可能就是真的。”

然后他链接到一个 意见书 他在开放获取的《循环》中写道：E 对患有以下疾病的患者的死亡率是否有好处？ 2型糖尿病 难以置信？

这是极好的读物。 这是8年前写的。 他提出了一个贝叶斯案例，即 EMPA-REG 死亡率绝对风险显着降低 2.6% 可能是真实的。 但。 这很难从机制上解释。 我们需要未来的试验来证实。

现在我们在高风险患者身上找到了它们。 繁荣。 他们似乎没有证实巨大的影响大小和说服力 磷-价值。

这一切都是如此发人深省，我喜欢医学科学的这一点。