Hedgehog 通路抑制剂可改善 IPF

圣地亚哥 — 患者 特发性肺纤维化 (IPF) 经过 12 周的 Hedgehog 信号通路研究抑制剂治疗后，肺功能显着改善，肺纤维化逆转。

Toby 表示，2a 期安全性试验的早期疗效数据表明，这种名为 ENV-101 的新型口服药物与用力肺活量 (FVC) 和其他肺功能指标的改善相关，可能是 IPF 的一种疾病缓解疗法。 M. Maher，医学博士、哲学博士，洛杉矶南加州大学凯克医学院间质性肺疾病主任。

“从历史上看，我们并没有看到 FVC 的改善，但这正是我们所看到的 [with ENV-101]，我认为可以重塑肺部早期纤维化区域，”马赫在接受采访时说。

“我们从组织学研究中知道，如果你观察 IPF 肺部，你会看到终末期纤维化的区域，但即使在晚期疾病中，你也会看到肺部保存相对完好且存在早期纤维化的区域，所以我认为可以想象，一些早期纤维化区域正在重塑，”他说。

重要途径

Hedgehog 通路在进化中高度保守。 细胞信号传导途径在胚胎发生、组织增殖和器官发育中活跃。 马赫解释说，还有证据表明，在成人中，该通路在组织损伤后重新激活，这可能发生在肺上皮细胞中。

尽管 IPF 中的“特发性”一词表明该疾病的病因尚不清楚； 研究人员发现，在 IPF 中，肺组织的重复上皮损伤会导致 Hedgehog 通路的激活。 Maher 说，Hedgehog 信号转而诱导肌成纤维细胞的形成和激活，从而形成纤维化基质并收缩肺组织，导致气体交换显着受损。

ENV-101 阻断 Hedgehog 与 PTCH1 受体的结合，从而阻止释放 锌-手指蛋白GLI1从激酶复合物进入细胞质。 当信号传导被阻断时，肌成纤维细胞会发生细胞凋亡，而不是启动细胞凋亡。 伤口修复 他解释说，就像平常一样，从而消除了 IPF 病理学的明显机制。

研究详情

在 2a 期试验中，研究人员纳入了未服用抗纤维化药物且预测用力肺活量百分比大于 50%、预测一氧化碳弥散能力百分比至少 35%、预期寿命超过 35% 的 IPF 患者。超过1年。

患者被随机分配接受每天 200 毫克口服 ENV-101（18 名患者）或安慰剂（15 名患者），为期 12 周。

功效终点

对次要疗效终点的分析显示，分配至 ENV-101 的患者的 FVC 较基线平均改善 1.9%，而分配至安慰剂的患者的 FVC 平均下降 1.3%（磷 = .035)。

服用活性药物的患者的总肺活量平均增加了 200 mL，而服用安慰剂的患者则平均下降了 56 mL。磷 = .005)。

此外，高分辨率 CT 研究还显示，ENV-101 组的定量间质性肺疾病较基线绝对下降 9.4%，而安慰剂组则增加 1.1%；定量肺纤维化较基线绝对下降 2%，而安慰剂组为 0.87%。安慰剂组增加，定量磨玻璃相对于基线绝对减少 4.6%，而安慰剂组增加 0.29%。

坏品味是好兆头？

“我想知道 Hedgehog 抑制和咳嗽之间是否存在机制重叠，这与 IPF 非常相关，”他在接受采访时说。

Gosens 表示，使用 ENV-101 和研究药物布洛昔布特（Maher 在另一份报告中描述的一种新型血管紧张素 II 2 型受体激动剂）观察到的 FVC 增加，表明这些药物可能具有帮助重塑受损肺部的能力。

研究人员目前正在计划对 IPF 或进行性肺纤维化患者进行 2 期剂量范围试验 (WHISTLE-PF)。

2a 期试验得到了 Endeavor BioMedicines 的支持。 马赫披露了 Endeaveor 等公司的咨询费或演讲费。 格罗森没有相关披露。