什么是“免疫自我”？这个概念如何有利于免疫学研究？

在一个 最近的观点回顾研究人员试图整理和讨论有关“免疫自身”概念的科学知识，并使用原始 T 细胞检测、九种长氨基病原体衍生肽和人类蛋白质组来尝试定义这个经常被引用但迄今为止模糊的概念。 鉴于自我相似性在越来越多的免疫学领域中的核心作用，这篇综述强调了在理解支撑适应性免疫反应的机制方面的科学进展以及阻碍自相似性评估和定义的挑战。

学习： 自我之旅：免疫自我的模糊定义及其实际意义。 图片来源：Corona Borealis Studio / Shutterstock

该综述总结了自 1949 年提出以来免疫自身的演变、适应性免疫识别的作用及其运作模式，以及 T 细胞库的功能及其发展。 它还进一步涉及免疫自身的时空变异性以及这种变异性如何导致一些免疫学研究中结果显着不一致。 最后，该综述提出了标准化和增强相似性测量的方法，如果成功，可以极大地改善免疫学研究的发展。

免疫自我的概念是什么？几十年来它是如何演变的？

这导致了“免疫自我”概念的提出，该概念假设自相似性是免疫识别的基本决定因素。 免疫自我概念及其姐妹自我非我理论由弗兰克·麦克法兰·伯内特 (Frank MacFarlane Burnet) 于 1949 年首次提出，几十年来已经得到了显着的发展。 最初是由 Medawar 早期移植实验的观察、Nils K. Jerne（1974 年；本征行为理论）、Polly Matzinger（1994 年；危险理论）以及最近由 Waldmann、Mitchison 和 Janeway 独立进行的研究的证据所推动。免疫自我概念从“所有身体元素都是自我，外来元素是非自我”到最近的“感染性非自我（外来的，通常有害）与非感染性自我（安全）元素”。

该概念的使用及其定义中的挑战的实例

据观察，与自肽的相似程度会影响适应性免疫反应的强度。 这一观察结果现在被积极利用来改善各个免疫学领域的研究成果，例如癌症免疫治疗、疫苗开发和自身免疫性疾病。 1. 癌症免疫疗法——突变的癌症肽具有与正常体细胞不同的序列。 自相似程度已被证明可以确定这些癌细胞是否被识别为有害（低自相似性）或仍然被免疫系统掩盖（高自相似性）。 新抗原疫苗（癌症免疫疗法）当前的目标是识别自相似性低的突变肽，并将其选择性地呈现给免疫系统，从而触发后者帮助消灭癌症。

2. 疫苗开发——以类似的方式，“与我们自身蛋白质相似的病原体相关肽不太可能成为免疫系统的目标。” 设计有助于适应性免疫系统将通常不可见（高自相似性）的致病肽识别为外源的疫苗元件，使研究人员和临床医生能够在对抗疾病的战争中招募人类的自然防御能力，而不是仅仅依赖治疗干预，后者可能引发自身免疫反应。 3.病原体引发的自身免疫性疾病——在某些情况下，与人类肽具有高度自相似性的病原体有时可以被识别为既有害又自身。 这反过来又促使适应性免疫系统瞄准病原体进行破坏，同时也瞄准类似的安全体细胞肽，从而导致表现出的自身免疫副作用。

不幸的是，尽管经过多年的研究和无数引用免疫自我概念，但该概念的标准定义仍然难以捉摸。 普拉多在最近的免疫学文献中至少确定了五个自我定义。 讽刺的是，尽管经过数十年的修改，伯内特最初的“遗传”自我概念仍然是最常用的。

那么，如何克服这个定义挑战呢？

为了精确定义自身肽和非自身肽，进而定义自相似性，我们必须首先提高对适应性免疫级联及其组成部分的理解。 简而言之，适应性免疫识别的基本单位包括主要组织相容性复合体 (MHC) 分子（称为人类白细胞抗原） [HLA] 在人类中）、被呈递的肽（进而被识别为自身或非自身）以及 T 细胞受体。

“……T 细胞反应的质量受到多种因素的共同影响，包括肽与 HLA 之间的相互作用、呈现肽的序列和 3D 结构、TCR 亲和力和亲和力、共刺激和抑制受体的参与、抗原的剂量和细胞因子环境。 此外，T 细胞做出集体而非个体决定，这取决于群体感应并由周围环境中其他 T 细胞接收的细胞因子介导。 对 T 细胞库发育的全面了解可以阐明为什么与自身蛋白的相似性在塑造免疫反应的性质方面发挥着至关重要的作用。”

呈现的肽触发胸腺内 T 细胞库的形成。 淋巴祖细胞（“胸腺细胞”）首先经历正选择，这是由 HLA 呈递的自肽介导的过程。 胸腺细胞结合的程度（由自相似程度控制）决定了最终成为Tregs（免疫耐受的介质）的胸腺细胞的数量。 未能与 HLA 呈递的自肽结合的胸腺细胞被破坏（约占所有胸腺细胞的 95%）。

Treg 介导的自我耐受越来越多地归因于自我识别的进化限制，以及最近免疫自我的时空变异性。 这些因素被假设为导致患者对免疫治疗反应存在显着差异的机制——同一个体对以前呈现积极结果的免疫治疗产生不利反应的实例在过去令人困惑。 不过，最近的研究发现，T 细胞库会根据年龄和环境而发生变化。

结论

虽然本综述未能对免疫自我概念提出一个统一的定义，但它强调了该概念随时间的理论和演变，以及控制适应性免疫系统区分自身肽和非自身肽的分子机制。 这将使未来的研究人员能够专注于免疫反应的机制基础，而不是受到陈旧理论的限制，这些理论现在基本上已被证明是错误的，但在当前文献中仍然被积极引用。

“……免疫自身的模糊定义给疫苗设计和新抗原鉴定带来了相当大的挑战，因为与免疫自身的相似性是需要考虑的关键因素。 适应性免疫识别的复杂性和潜在肽序列的广泛性使得使用传统方法难以准确评估自相似性。 尽管如此，持续的技术进步有可能加快未来精确和个性化措施的发展。”