新测试可在症状出现前检测出帕金森病

在帕金森病 (PD) 的发展过程中，早在患者出现任何症状之前，大脑就已经发生了导致神经退行性变的变化。 但如果没有能够检测到这些变化的测试，就很难及早干预以更有效地减缓疾病进展。

为了满足这一需求，来自麻省总医院创始成员布莱根妇女医院和哈佛大学维斯生物启发工程研究所的研究人员开发了一种分子检测平台，他们成功地将其应用于患者样本，以检测和量化单个⍺ -突触核蛋白原纤维，⍺-突触核蛋白的致病性聚集体，是 PD 和其他统称为 ⍺-突触核蛋白病的神经退行性疾病的标志。 他们的结果发表在 美国国家科学院院刊。

这项工作是朝着我们的目标迈出的重要一步，我们的目标是开发一种方法来检测和量化帕金森病的关键标志物，以帮助临床医生更早地识别患者，从而更有效地预防帕金森病和相关的神经退行性疾病。 拥有可以量化的生物标志物可以帮助我们识别新的候选药物，并在疾病早期阶段的更有针对性的患者群体中测试它们的效果。”

David Walt 博士，布里格姆病理学系通讯作者，维斯研究所核心教员

在世界范围内，超过 1000 万人患有帕金森病，近几十年来，在平均预期寿命也不断延长的社会中，帕金森病的发病率随着年龄的增长而增加。 仅在美国，每年就有近 90,000 人被诊断患有 PD。 迄今为止，医生在诊断帕金森病时必须依靠神经系统检查和患者的病史。 然而，当临床症状出现时，这种疾病已经对大脑造成了不可逆转的损害。 目前，尚无血液或实验室检测可诊断缺乏已知遗传倾向的帕金森病患者，这些患者约占帕金森病患者的 90%。

PD 与多系统萎缩症 (MSA) 和路易体痴呆——这两种疾病具有类似的令人沮丧的结果——属于一组神经系统疾病，其共同特征是 ⍺-突触核蛋白病理性聚集成有毒原纤维。 这些原纤维破坏多种神经功能并最终导致神经元细胞死亡。 患有这些所谓的⍺-突触核蛋白病的患者表现出的神经系统症状强烈重叠，这使得无法区分它们，从而无法让患者开始接受针对每种疾病的当前可用疗法。 重要的是，这些可用的疗法都不能解决疾病的根本原因，它们只能暂时抑制患者的症状。

在该项目中，Walt 的团队与布莱根妇女医院医学博士 Vikram Khurana 的实验室以及布莱根妇女医院物理学家 David Weitz 的实验室合作，该实验室提供了 PD 和 MSA 患者的样本。 Wyss 研究所和哈佛大学 John A. Paulson 工程与应用科学学院 (SEAS) 在研究生 Rohan Thakur 的重要贡献下，增加了他们在封装单个 ⍺-突触核蛋白原纤维方面的专业知识。 研究人员设计了所谓的“数字种子扩增测定”（数字SAA），用于检测脑组织和体液样本中的单个⍺-突触核蛋白原纤维。

研究人员利用微型隔室和免疫捕获策略开发了不同的诊断方法来检测患者样本中的⍺-突触核蛋白原纤维。 在 dSAA 中，单个原纤维被分成不同类型的工程微区室，然后作为种子，长成更大的荧光聚集体，易于检测和计数。

“我们的数字 SAAs 展现了一项关键的技术进步，有可能将病理性 ⍺-突触核蛋白转变为此类神经退行性疾病的早期生物标志物，”共同第一作者、沃尔特研究所博士后研究员 Tal Gilboa 博士说。实验室。 “但工作仍有待完成。我们目前的策略对 PD 和 MSA 患者的脑组织样本效果良好，但仍有提高灵敏度的空间，以便我们能够满足临床诊断测试的标准，并有望检测到 ⍺-突触核蛋白血液和其他生物体液中的原纤维。”

除了继续优化诊断应用的检测方法（未来可以区分 PD、MSA 和路易体痴呆症患者中形成的不同 ⍺-突触核蛋白原纤维结构）之外，Walt 的团队还在探索该平台的用途药物筛选的潜力。 他们表明，可以使用数字 SAA 准确量化 ⍺-突触核蛋白聚集的小分子抑制剂的潜力，并且该测定可以读出不同的原纤维形态。

“将这些检测方法作为药物发现工具，可以促进寻找有希望的候选药物，更有效地抑制原纤维形成，甚至可以帮助我们识别能够或刺激体内 ⍺-突触核蛋白聚集的新药物靶点，”另一位合作者说。第一作者 Zoe Swank 博士，沃尔特实验室的博士后研究员。 “灵活使用这个系统可以帮助我们更好地了解如何限制总体增长。”

其他作者包括 Russell A. Gould、Kean Hean Ooi、Maia Norman、Elizabeth A. Flynn、Brendan Deveney、Anqi Chen、Ella Borberg、Anastasia Kuzkina 和 Alain Ndayisaba。 这项研究得到了迈克尔·J·福克斯基金会的资助（资助号#2021A011886）。 塔尔·吉尔博亚 (Tal Gilboa) 是魏茨曼科学研究所女性博士后职业发展奖的获得者。