研究证明蝙蝠物种具有抗癌能力，并查明了关键基因

在最近发表在该杂志上的一项研究中 自然通讯研究人员调查了七种蝙蝠，以实证验证有关其有效抗癌性的假设。 的组合 体外 和 活 技术表明，一种物种， 鼠耳草尽管研究人员有意激活其原代细胞中的个体发生基因，但仍表现出特殊的抗癌性。 使用转录组学和功能测试对这种现象进行分析表明，出人意料的有效下调 HIF1A、RPS3、 和 COPS5 基因和丧失 COPS5-沿着 HIF1A 序列促进增强子可能是背后的关键 M. pilosus’ 极强的抗癌能力。

学习： 蝙蝠物种抗癌性的实验证据。 图片来源：Rudmer Zwerver / Shutterstock

蝙蝠证明并非所有动物都是生来平等的

蝙蝠被认为是陆地尤其是树栖环境中适应能力最好的哺乳动物群体之一。 蝙蝠有各种空间和体型，从便士大小的基蒂猪鼻蝠到翼展六英尺宽的狐蝠以及介于两者之间的所有 1,400 种蝙蝠。 考虑到蝙蝠约占所有已知哺乳动物物种的 20%，它们的成功就显而易见了。

科学家们对蝙蝠进行了研究，以找出它们成功的秘诀。 到目前为止，他们认为蝙蝠的进化优势可归因于一些关键的适应，最显着的是它们的实际飞行、回声定位、高病毒抵抗力和值得称赞的长寿的进化。 尤其是它们的寿命非常长，可以与真正的相对体型年龄异常值（如裸鼹鼠和盲鼹鼠）相媲美。 事实上，在 19 种体型经过校正的哺乳动物中，自然寿命比我们的医疗辅助哺乳动物更长，其中 18 种是蝙蝠，其中一些物种如 鼠耳鼠耳蝠 寿命比仅按体型预期的寿命长八倍（41 年）。

鉴于观察到的癌症与长寿之间的进化相互作用，推测蝙蝠与裸鼹鼠和大象相似，进化出了预防癌症发作和扩散的适应能力。 不幸的是，这一假设尚未在实证科学框架内得到检验。 验证这一假设并阐明其机制将为了解天然癌症抵抗力和开发新型抗癌疗法的潜力提供重要见解。

关于该研究

在本研究中，研究人员使用来自七种蝙蝠的体细胞组织（例如皮肤移植物）和遗传物质来研究它们的抗癌性 体外 和 活。 纳入的物种是中国物种，包括大脚蝙蝠（鼠耳草; MPI），最小的马蹄蝠（小菊头菊; RPU），四川鼠耳蝠（鼠耳蝠的祭坛; MAL），更大的马蹄蝠（马菊头菊; RFE），伟大的叶鼻蝙蝠（臂米格·希波塞德罗斯; HAR），中国红褐马蹄蝠（中华菊头蝠; RSI) 和 Leschenault 轮盘 (红果树; RLE）。

研究人员还使用了来自 小鼠肌肉典型的大鼠实验室，作为所有实验的对照。 为了深入了解样本组织对恶性转化的抵抗力，通过启动成纤维细胞表达致癌性 HRAS（G12V）和 SV40 大基因，对原代成纤维细胞的肿瘤抵抗力进行了系统研究。 抗原 (SV40 LT) 基因，然后使用免疫沉淀测定进行蛋白质水平定量。 这些 体外检测补充了荧光素酶免疫荧光检测 存在于转基因小鼠 (MSFHRASSV40LT) 和 MPI (MPI-SFHRASSV40LT) 成纤维细胞中。

一旦建立了 MPI 成纤维细胞的非典型抗癌性，研究人员就利用成纤维细胞转录组测序研究了观察到的抗性背后的机制，从而确定了成纤维细胞相关基因的差异表达模式。 分析包括符号加权基因共表达网络分析 (WGCNA)、模块特征基因 (ME) 的串联计算，以及从搜索工具衍生的蛋白质-蛋白质相互作用网络的从头开发相互作用基因/蛋白质 (STRING) 数据库。

为了测试观察到的癌症抵抗力是否可能是特定基因下调的函数，CRISPR-Cas9基因编辑技术被用来抑制已知影响癌症抵抗力的基因的表达，包括 HIF1A, COPS5, RPS3, EP300和 EIF5B 在 MSFHRASSV40LT 中。 最后，为了阐明自然基因下调的分子基础，通过创建从头的 MPI 基因组，然后使用测序进行转座酶可及染色质分析（ATAC-seq 分析），对保守非编码元件 (CNE) 进行了分析。

研究结果——并非所有的蝙蝠都是一样的

两个都 体外 和 活 成纤维细胞检测显示，与对照组和其他六种研究的蝙蝠物种相比，MPI 成纤维细胞对癌症和癌症相关增殖的抵抗力显着增强。 人们一致发现，MPI 成纤维细胞集落明显小于其他测试群体的集落，验证了其深远的抗癌特性。 使用其他组织类型（肠和尾组织）重复这些实验提供了可比较的结果，验证了这些发现以及蝙蝠表现出天然抗癌性的假设。

转录组蛋白表达定量分析表明 MPI 的相对表达水平 HIF1A, EP300, EIF5B, COPS5和 RPS3 与其他队列相比，这些基因显着降低（下调），表明癌基因下调是支撑观察到的成纤维细胞结果的作用机制。

“我们的结果表明，抑制 HIF1A、COPS5 和 RPS3 表达可显着抑制细胞增殖（P < 0.05；双尾学生 t 检验）。然而，下调 EP300 和 EIF5B 对细胞增殖没有显着影响。值得注意的是，这些在长寿蝙蝠（鼠耳蝠）的衰老过程中，两个基因上调，表明它们在蝙蝠寿命中具有潜在的多效性作用。”

CNE 分析显示，所有评估物种共有 437,414 个 CNE，其中 20,231 个在 MPI 中显示出加速进化。 ATAC-seq 分析完善了这些结果，并强调 CNE143336（一种潜在的调控元件）的突变可能通过 HEK 293T 和 NIH 3T3 基因调节导致显着的转化抗性。 最后，细胞衍生的异种移植模型揭示了 COPS5 抗恶变基因。

结论

本研究通过实证验证了先前存在的有关蝙蝠天然抗癌抵抗力的假设。 它结合免疫学、转录组学和基因编辑技术，阐明了 MPI 显着的抗恶性转化潜力的机制。 研究结果强调了基因下调和表观遗传学作为某些蝙蝠物种天然抗癌性基础的作用。

值得一提的是，虽然在当前的研究中发现 MPI 大大超过了其他研究的蝙蝠，但这并不意味着它们通过其他未经测试的机制途径的抗癌潜力无效。 确定这些令人惊讶的长寿动物对抗癌症的其他机制可能会让我们为人类设计出效仿的新方法。

期刊参考：

• 华R.、马Y.、杨L.、郝J.、华Q.、石L.、姚X.、支H.和刘Z. (2024)。 蝙蝠物种抗癌性的实验证据。 自然通讯, 15(1)、1-15、DOI – 10.1038/s41467-024-45767-1、 https://www.nature.com/articles/s41467-024-45767-1

2024-02-19 04:13:00
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