但这是在费城儿童医院接受治疗的 7 号患者（劈），他改变了 T 细胞疗法的历史。 2010年5月，来自宾夕法尼亚州中部的一位名叫艾米丽·怀特海德的五岁女孩被诊断出患有急性淋巴细胞白血病（ALL）。 在进展最快的癌症形式中，这种白血病会产生非常不成熟的 B 细胞，并且往往会影响幼儿。 ALL 的治疗属于有史以来最密集的化疗方案之一：联合使用多达七八种药物，其中一些直接注射到脊柱中。 尽管治疗的附带损害可能令人望而生畏，但它治愈了大约 85% 的儿科患者。 不幸的是，艾米丽的癌症被证明对治疗有抵抗力。 在两次短暂的缓解期后，她又复发了两次。 她被列入骨髓移植手术——这是治愈的唯一选择——但与此同时她的病情却恶化了。
“医生告诉我不要用谷歌搜索它，”艾米丽的母亲卡里回忆道，艾米丽有一种特殊的突变。 “所以，当然，我马上就这么做了。” 在早期复发或复发两次的儿童中，很少有人能存活下来。 艾米丽抵达 劈 2012年3月上旬，几乎每个器官都充满了恶性细胞。 她接受了儿科肿瘤学家 Stephan Grupp 的检查，然后参加了 CAR-T 疗法的临床试验。
“我们正在争分夺秒，”琼告诉我。 距离我们坐的地方几百英尺远的是细胞制造单元——一个封闭的、类似拱顶的设施，有不锈钢门、无菌室和培养箱——艾米丽的 T 细胞被带入其中，感染病毒并繁殖。 输注本身基本上很顺利：艾米丽吸了一口冰棒，而格鲁普则将细胞滴入她的静脉中。 晚上，她和父母一起回到了附近的姨妈家，父亲汤姆骑着她的车在那里。 然而第二天晚上，她崩溃了——呕吐并发烧。 她的父母赶紧把她送回医院，事情急转直下。 她的肾脏开始衰竭。 她的意识时断时续，多器官系统濒临衰竭。
“没有任何意义，”汤姆·怀特海德告诉我。 艾米丽被转移到儿科重症监护室（儿科重症监护病房），戴上呼吸机，并进入诱导昏迷状态。 她的父母和格鲁普彻夜守夜。
“我们以为她快要死了，”琼回忆道。 “我给大学教务长写了一封电子邮件，告诉他第一个接受治疗的孩子即将死亡。 我担心审判已经结束了。 我将电子邮件存放在发件箱中，但从未按下发送键。”
医生在 劈 在宾夕法尼亚大学连夜工作以确定发烧的原因。 他们再次没有发现感染的证据； 相反，他们发现血液中细胞因子的水平升高。 特别是，一种称为 IL-6 的细胞因子的水平比正常水平高出近千倍。 路德维希刚刚从细胞因子风暴中幸存下来。 艾米丽的遭遇是一场全面的飓风。
由于命运的奇怪转折，June 自己的女儿患有一种幼年关节炎，因此他知道了一种治疗这种疾病的药物（最近才获得 FDA 批准），可以阻断 IL-6。 作为最后的努力，格鲁普紧急向医院药房提出请求，要求超说明书使用这种新药。 药物已经提供，一名护士在艾米丽的药房里注射了一剂药物。 儿科重症监护病房。
几天后，在她七岁生日那天，她醒来了。 “繁荣，”琼说着，在空中挥舞着双手。 “繁荣，”他重复道。 “它就这样融化了。 二十三天后我们做了骨髓活检，她的病情完全缓解了。”
“我从来没有见过病人康复得这么快，”格鲁普告诉我。
对细胞因子释放综合症的巧妙处理以及艾米丽的惊人康复可能拯救了 CAR-T 疗法领域，并帮助为整个细胞疗法注入了活力。 至今她仍处于深度缓解状态。 在她的骨髓或血液中没有检测到癌症。
“如果艾米丽死了，”琼告诉我，“整个试验很可能就会被终止”，而且也许不仅仅是在 劈。 （其他医院也在提供实验性 CAR-T 疗法。）他想知道，如果她没有康复，是否还会有任何活体药物。
2017 年 8 月，FDA 批准使用工程 T 细胞治疗儿童和年轻人的化疗耐药或复发性 ALL。 June 团队首创的疗法的一个版本由诺华公司推向市场，并以商品名 Kymriah 出售，与“嵌合体”一词相呼应。
工程化 T 细胞（或基因疗法或转基因病毒和微生物）现在被定义为“药物”并在市场上销售，这真的很重要吗？ 这不仅仅是语义上的争论吗？ 纵观医学史，学生们区分了药物的历史和手术的历史，类似于区分皇室血统。 其中包括各种用于感染的抗生素、用于癌症的化疗药物、用于狼疮的皮质类固醇等的发现者和合成者。 另一个是各种手术的先驱，由外科医生和实验医生手工制作，并经常以其发明者的名字命名：霍尔斯特德乳房切除术、莫氏手术、惠普尔胰腺切除术。 手术在操作者修补、大惊小怪的手中变得生动起来，他们应对看似难以克服的挑战：骨髓移植师在掌握该方法之前经历了八十三人的死亡，外科医生找出了如何最好地从病人身上转移一块肝脏的方法。心脏病专家学习如何操纵导管穿过主动脉的弧形高速公路，在正确的连接处弯曲以剪断狭窄的瓣膜。
手工地、单独地、手工地向下一代外科医生传递的是一个过程而不是产品，是一种技能而不是药丸。 学徒一遍又一遍地练习这个过程，就像在学习一种极其复杂的乐器一样； 老师寻找的是锐利性，以及经过一百次尝试后的勇气。 一位阿联酋外科医生曾经向我描述这种状态为“亚拉克”，指的是猎鹰完全准备好捕猎的那一刻。 手术通常是在几家医院创建、培育和完善的，随着学徒掌握、搬到新的地方并传播他们的专业知识，它们就会传播开来：看一、做一、教一。
相比之下，药物是一种非个性化的实体——可能在新泽西州制造，在菲尼克斯包装，盖上名字，并由第十四街的一家匿名药房分发。 它有专利保护，但从来没有在 yarak 中。 抗生素或抗组胺药也不会让患者永久改变。 但进入手术室进行乳房切除术或被注入 CAR-T 细胞的患者，在解剖学、生理学或遗传上都会发生永久性的改变。 在某种程度上，她是治疗及其主题的合作者。
“你可以看出它真的很老，因为到了一定年龄它就停止计数了。”
我们并不完全知道如何监管，甚至概念化新一代药物。 身体的不可逆改变是否应该遵循与传统药物不同的规则？ 是否应该通过替代结构定价？ 如果你的细胞被基因改造并重新注入你体内，我们应该说谁拥有它们？ 一旦细胞疗法被创造出来，你可以自己储存它——如果你选择的话，储存在你家的冰箱里——以备将来使用？ Emily Whitehead 额外的嵌合 T 细胞被冷冻在宾夕法尼亚大学医院的钢罐内。 每个冰箱都有一个基于“辛普森一家”角色的昵称。 她的名字叫克鲁斯蒂小丑。
也许手术和药物之间界限模糊的最直接影响是价格难题。 用于儿童 ALL 的单剂 Kymriah 售价为 475,000 美元； Yescarta 是一种 CD19 T 细胞疗法，专为某些类型的非霍奇金淋巴瘤设计，该数字为 373,000 美元。 这些价格可与美国医学中一些最昂贵的手术的价格相媲美。 （肾移植的价格为 415,000 美元，肺移植的价格约为 860,000 美元。）这些价格标签不包括为 CAR-T 患者提供治疗后护理，这些患者通常会因输注而出现并发症。 随后的住院和支持性护理可能会使总费用达到一百万美元或更多。 仅算上目前 Yescarta 符合 FDA 适应症的 7500 名美国患者，预计每年的支出就可能达到 30 亿美元。
世界各地的数十个实验室目前正在开发针对不同靶点和不同癌症的 CAR-T 疗法。 今年 5 月，一项多中心研究表明，针对复发性多发性骨髓瘤的实验性 CAR-T 疗法的反应率惊人。 我自己位于哥伦比亚的实验室正在针对复发性急性髓性白血病病例创建 T 细胞，此类病例的存活率一直很低。 其他团队正在测试针对胶质母细胞瘤和某些淋巴瘤的嵌合自然杀伤细胞。 如果对此类疗法有反应的患者数量增加数倍——随着临床适应症的扩大，以及这些疗法在某些患者群体中从最后的努力走向前线——费用将使美国国立卫生研究院的年度预算相形见绌，并可能使美国医疗机构破产。护理系统。
