长期 COVID 患者的 IgG 在小鼠中诱发特定症状，证实了自身免疫的作用

在最近发表的一项研究中 bioRxiv 预印本* 服务器，研究人员表明，长期 COVID 患者的免疫球蛋白 G (IgG) 的转移会导致小鼠出现症状。

有证据表明，超过 10% 的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 幸存者在康复后 12 周仍会出现持续症状。这种情况被称为长期 COVID-19 或 COVID 后综合征。然而，其潜在的病理生理学尚不清楚。已经提出了几种机制，将长期 COVID 症状与神经炎症、菌群失调、干扰素反应失调、细胞代谢和自身免疫联系起来。

学习： 长期 COVID 患者的 IgG 转移在小鼠中诱发症状. 图片来源：Juan Gaertner / Shutterstock

研究与发现

在本研究中，研究人员评估了自身抗体在长期 COVID 发病机制中的作用。研究对象包括阿姆斯特丹一家 COVID-19 康复诊所就诊的 18-65 岁长期 COVID-19 患者。血液样本是在感染后至少 90 天采集的。从健康记录中获取了有关人口统计学、症状、合并症和药物的数据。

对照组包括两个，分别是疫情前的健康受试者和轻度 COVID-19 后无残留症状的健康个体。对长期 COVID 患者和对照组血浆中的白细胞介素 (IL)-10、IL-6、IL-1β、IFN-β、IFN-γ、IFN-α2a、总 tau、胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 和神经丝 L (NFL) 进行了定量分析。使用 Olink 蛋白质组学技术进行蛋白质分析。

从患者和对照组中纯化 IgG 抗体。此外，成年 C57BL/6 小鼠注射 IgG，并进行行为测试。Hargreaves 和 von Frey 测试分别确定热退缩潜伏期和机械阈值。旷场测试检查运动活动，而转棒分析确定耐力。接下来，采集小鼠组织进行免疫组织化学分析。

发现

总共纳入了 34 名长期 COVID 患者；他们已确诊感染 SARS-CoV-2，在感染 COVID-19 之前身心健康。他们没有住院，感染后症状持续至少六个月。患者出现各种症状，但疲劳感始终存在。26 名患者无法恢复工作，25 名患者报告疼痛，29 名患者出现劳累后不适。

此外，还纳入了 15 名轻度感染的健康对照者。长期 COVID 患者和对照者急性 COVID-19 中的促炎细胞因子相当。长期 COVID 患者的 IFN-γ 较低，而 IFN-β 升高。在 10 名长期 COVID 患者中检测到的 GFAP 升高；在对照者中未检测到。对照者和长期 COVID 患者之间的 tau 和 NFL 水平没有显著差异。

研究团队根据 IFN 和 GFAP 水平对长期 COVID 患者进行了分层；长期 COVID-1 (LC-1) 组包括 12 名星形胶质细胞活化和神经元损伤标志物水平升高的患者。与 LC-3 相比，LC-2 组包括 10 名 1 型 IFN（IFN-β 和 IFN-α2a）升高的患者。LC-3 的 IL-1β、IL-6、1 型 IFN 和 TAU 水平低于 LC-2。

IFN-γ水平在亚组间无差异。偏最小二乘判别分析显示LC-1在主成分1（PC1）上分离，而其他基因在PC2上分离。随后进行基因集富集分析，结果显示LC-1与较高水平的胞内转运蛋白和较低水平的细胞表面蛋白相关。

与对照组相比，长期 COVID IgG 接种者的机械感觉阈值降低，表明机械超敏反应。LC-1 hIgG 接种者在第 3 天出现这种机械超敏反应，而 LC-3 hIgG 接种者在给药后 24 小时出现这种超敏反应。然而，所有 hIgG 接种者对热刺激的潜伏期均下降，表明热敏感性升高。

在对照组 hIgG 受体中，这种状态在三天内恢复正常，但在 LC 组中则持续长达 15 天。注射了长期 COVID 患者 hIgG 的小鼠表现出运动能力略有下降。在亚组中，只有 LC-2 hIgG 受体在注射后第 1 天的步行距离明显缩短，而其他 LC 组在任何时间点均无差异。在转棒分析中未观察到 LC 和对照组 hIgG 受体之间的差异。

结论

总之，结果揭示了至少三个不同的长期 COVID 亚组。这些亚组中 IgG 的被动转移引发了亚组特异性疼痛相关行为和运动活动减少，表明 IgG 在长期 COVID 发病机制中发挥了作用。未来的研究应确定特定的致病 IgG，以更细致地了解该疾病并开发有针对性的治疗方法。

强烈迹象表明 #自身免疫 在 #长期新冠疫情：患者抗体的转移会在小鼠身上引发症状。查看我们最新的预印本 @biorxivpreprint： 1/11

— Jeroen den Dunnen（@DrDenDunnen） 2024 年 6 月 1 日