嵌合体 抗原 受体（CAR） T细胞 近年来改变了血癌的治疗方法。 并且有积极的迹象表明，“活体药物”可以用于治疗其他疾病，例如自身免疫性疾病。
现在，由纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 和冷泉港实验室领导的实验室研究表明，这些工程免疫细胞也有望治疗一些与衰老相关的疾病。 具体来说，是由衰老细胞（由于年龄或损伤而停止分裂的细胞）积累引起的。
输注针对衰老细胞的 CAR T 细胞不仅能够改善老年小鼠和因高脂肪饮食而过早衰老的小鼠的代谢功能，而且给年轻、健康的小鼠单剂量注射也有助于防止随后的代谢下降。根据研究小组发表在《生命》杂志上的研究结果 自然老化。
当您听到“CAR T 细胞疗法”时，您会想到“癌症”——； 它是在 MSK 斯隆这样的地方首创的，这是有道理的。 但我们了解到，这种针对疾病设计免疫细胞的方法具有更广泛的可能性。”
Scott Lowe 博士，高级研究作者，MSK 斯隆凯特琳研究所癌症生物学和遗传学项目主席
CAR T治疗改善小鼠代谢功能
在这项研究中，年轻的小鼠被喂食两个月的高脂肪饮食，这使它们变得肥胖并引起代谢压力。 输注实验性 CAR T 细胞后，尽管继续高脂肪饮食，小鼠的体重却降低了，空腹血糖水平提高了，葡萄糖和胰岛素耐受性也得到了改善。 与对照组小鼠相比，它们的胰腺、肝脏和脂肪组织中的衰老细胞也更少。 在老年小鼠中也发现了类似的结果，这些小鼠的代谢功能由于自然衰老而下降。
接受治疗的老年小鼠在运动时甚至需要更长的时间才变得疲惫。 而且这种方法似乎没有引起任何明显的副作用。
需要进一步的研究来看看这种方法除了改善老鼠的“健康寿命”之外是否还能延长它们的寿命； 科学家们指出，也就是说，他们保持健康且没有疾病的时间有多长。
“我们正在继续在生物学层面上了解有关衰老的新知识，”洛博士说。 “这需要时间，但我们有兴趣与行业合作伙伴合作，将实验室研究结果转化为临床试验。”
Lowe 博士说，许多与衰老和慢性炎症相关的疾病可能会有所帮助，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、骨关节炎、代谢综合征，甚至某些神经退行性疾病。
免疫学家 Michel Sadelain 医学博士、博士及其实验室成员与 Lowe 博士的实验室一起是这项研究的主要合作者。 Sadelain 博士是 CAR T 细胞疗法开发的先驱，最近他因此荣获 2024 年生命科学突破奖。
该研究由 MSK 医师兼科学家 Ross Levine 医学博士实验室的研究生 Inés Fernández-Maestre 和 Lowe 实验室前研究生、现任领导者 Corina Amor Vegas 医学博士、哲学博士共同领导。在冷泉港拥有自己的实验室，并且是该论文的通讯作者。
用 CAR T 靶向衰老细胞
老年小鼠肝脏的显微镜图像显示出慢性炎症的迹象（深紫色细胞簇）。
衰老细胞是已进入保护性关闭模式的受损细胞，它们停止分裂并向免疫系统主动发送“救救我”信号。 这可以在伤口愈合和防止癌症中发生的失控细胞分裂等方面带来一些短期好处，但随着衰老细胞随着年龄的增长而积累，它也可能导致慢性炎症。
2020 年，MSK 斯隆的研究人员在衰老细胞表面发现了一种在其他类型细胞中基本不存在的分子。 这使得他们能够设计出能够识别并攻击特定分子（称为尿激酶纤溶酶原激活剂受体（uPAR））的 CAR T 细胞。 根据他们发表在《自然》杂志上的研究结果，该团队在几种不同的衰老相关疾病（包括癌症和肝纤维化）小鼠模型中成功测试了该方法。 自然。
这项新研究进一步证明，senolytic（衰老靶向）细胞疗法可以改善与衰老相关的症状。
霍华德休斯医学研究所研究员 Lowe 博士指出，uPAR 靶向 CAR T 细胞为目前正在研究的清除衰老细胞的更传统小分子药物提供了替代方案。
“当前小分子药物面临的挑战之一是，许多药物在衰老方面没有充分理解的作用机制。而且其中很多是重新利用的癌症药物，具有很大的毒性。”
此类药物还必须重复给予。
“然而，T 细胞有能力形成记忆并在体内长期存在，这与化学药物非常不同，”Amor Vegas 博士指出，他也是早期研究的共同第一作者。 “有了 CAR T 细胞，你就有可能获得这种治疗，然后就这样了。对于慢性病来说，这是一个巨大的优势。想想每天需要多次治疗的患者与你接受输液的患者，然后你就可以了。”很高兴能继续工作多年。”
此外，通过细胞疗法，可以设计安全特性来减轻副作用，同时靶向细胞表面的多个分子； 减少它们攻击健康细胞的机会。
与使用 CAR T 细胞抗癌不同的挑战
通过这些实验，研究小组能够证明： uPAR 阳性细胞随着年龄的增长而增加，并显着导致组织中与衰老相关的功能障碍； 靶向uPAR的CAR T细胞可以有效消除小鼠的衰老细胞，且没有重大副作用； 并且进行治疗可以改善正常衰老和饮食相关代谢疾病的代谢健康。
小鼠的正常寿命约为两年，研究发现，随着小鼠从青年期到老年期的生长，靶向 uPAR 的 CAR T 细胞在小鼠体内持续存在并扩增超过 15 个月。
Lowe 博士说：“在某些方面，使用 CAR T 细胞治疗与年龄相关的疾病与使用这些疗法治疗癌症相比，存在着明显的挑战。” “如果只有少数癌细胞在治疗中存活下来，它们可能会继续分裂，从而使肿瘤复发。由于衰老细胞不会分裂，清除大多数但不是全部的癌细胞仍应产生实质性的健康益处。”
尽管如此，开发针对致命性低于癌症的疾病的疗法仍存在很高的安全门槛。
“我们继续开发新的策略来设计细胞疗法，使其毒性更小、成本更低，”萨德兰博士说。 “这些努力无疑将扩大未来几年可以通过 CAR T 细胞疗法治疗的疾病清单。”
来源：
期刊参考：
爱，C.， 等人。 （2024）。 senolytic CAR T 细胞对与年龄相关的代谢功能障碍具有预防性和持久的功效。 自然老化。 doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5。
2024-02-03 04:58:00
1706938716
#CAR #细胞靶向衰老细胞改善小鼠的健康寿命
