SARS-CoV-2 感染人类的​​能力是否源自其进化历史？

在最近发表在该杂志上的一项研究中 科学报告, 研究人员调查了严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的进化起源。 先前的工作假设蝙蝠和穿山甲病毒的基因重组事件可能使病毒感染人类细胞。 然而，本文进行的贝叶斯系统发育分析挑战了这一观点。

学习： 重组感知系统发育分析揭示了 SARS-CoV-2 的进化起源。 图片来源：aaltair / Shutterstock

对 100 多种病毒基因组（包括人类、穿山甲、果子狸和蝙蝠）的分析表明，所有测试的病毒的最常见祖先 沙贝克病毒属 这些菌株可能是一种普遍的哺乳动物病原体，它已经具有感染人类的​​必要特征，并且不是从其他密切相关的菌株中获得的。 虽然尚无定论，但这项研究为了解这种毁灭性病原体的进化历史迈出了至关重要的第一步。

SARS-CoV-2 简史

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是一种阳性单义 RNA 病毒，属于冠状病毒科亚属 沙博病毒。 这种高度传播的呼吸道病原体于 2019 年底在中国武汉首次发现，并迅速传播到世界各地，夺去了近 700 万人的生命，并感染了 7 亿多人。

因此，现在臭名昭著的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行是人类历史上最严重的大流行之一，但令人担忧的是，它并不是唯一的一次。 在过去的 18 年里，在 COVID-19 之前发生了两次主要的冠状病毒流行——SARS-CoV-1 流行（中国，2002 年）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）流行（沙特阿拉伯，2012 年）。 研究旨在揭示这些病原体的进化起源，特别是它们的严重传染性，以改善当前的临床干预措施并更好地应对未来的疫情爆发。 不幸的是，迄今为止，这些努力仍然徒劳。

SARS-CoV-2 及相关病毒受体结合结构域可变环中存在的氨基酸残基。 蓝色箭头表示对 SARS-CoV-2 中 hACE2 受体识别重要的氨基酸残基。

从流行病学的角度来看，30 kb 长的 SARS-CoV-2 基因组中最关键的部分是编码刺突蛋白的部分，而刺突蛋白又包含受体结合域 (RBD)——病毒进入人体的模式。它的宿主细胞。 SARS-COV-1 和 SARS-COV-2 刺突蛋白 对血管紧张素转换酶 2 (hACE2) 受体具有亲和力，后者具有 hACE2 受体结合所必需的六个氨基酸 (aa) 残基。 这六个氨基酸共同构成了“可变环”，这是冠状病毒基因组中遗传多样性最高的部分，也是其宿主范围的决定因素。

之前对 SARS-CoV-2 的基因组分析表明，虽然该病原体的整体基因组与蝙蝠关系最为密切， 冠状病毒，RBD变量循环在穿山甲中找到它最近的亲戚 沙贝克病毒。 这些发现引发了当前关于变量循环调用重组的起源的四种假设中的三种。 重组是病毒基因组从一种病毒株转移到另一种密切相关的病毒株的过程，通常是在共享宿主的共同感染期间。 就 SARS-CoV-2 而言，这些假设假设可变 RBD 区域是从穿山甲或蝙蝠获得的。

然而，最终的假设挑战了重组理论，并假设在许多冠状病毒中常见的 hACE2 受体亲和力是由于趋同进化所致。 了解这些病毒的进化史可能有助于下一代抗冠状病毒疫苗的开发，并帮助临床医生为下一次疫情爆发做好准备。

关于该研究

本研究旨在使用 BEAST2 系统发育软件中的 Bacter 包阐明 SARS-CoV-2 RBD 的进化起源。 该软件包可以估计祖先转换图（ACG），这是一种特殊类型的祖先重组图（ARG），后者是重组的理想测试，但历史上很难计算。

研究数据来自 GenBank 和全球流感数据共享倡议 (GISAID) 数据库，由 111 个冠状病毒基因组组成。 这些基因组包括人类（包括大流行开始时从武汉采样的 SARS-CoV-2 序列）、穿山甲（N = 13）、果子狸（N = 3）和蝙蝠（N = 93）的代表。 对获得的序列进行清洗并相互比对，以获得 744 bp 长的 RBD 比对。

系统发育分析包括替代模型评估和树优先选择，然后是时间信号测试。 最后，独立进行了分子测年分析和贝叶斯重组分析（使用 Bacter），并将其结果进行比较，以阐明冠状病毒 RBD 中的 hACE2 亲和力是否是重组或收敛的产物。

主要发现

本文进行的重组感知系统发育分析包含来自 45 个国家的 111 个冠状病毒基因组。 沙贝克病毒属 跨越人类、蝙蝠、穿山甲和果子狸宿主。 当单独讨论系统发育分析时，涉及蝙蝠的多个重组事件 菊头蝠属 物种（R. sinicus、R. pusillus、 和 R.相关）被观察到。 值得注意的是，这三个具有重叠地理范围的物种已被假设为潜在 SARS-CoV-2 祖细胞的宿主。 对这些蝙蝠病原体的病毒基因组的评估支持了这样的观点：重组可能使人类 SARS-CoV-2 能够绕过宿主免疫，从而产生严重的毒力。

然而，ASR 分析支持 RBD 可变环的非重组起源，并证明人类和蝙蝠冠状病毒最常见的祖先具有感染两种宿主所需的所有特征（氨基酸残基），而蝙蝠群体失去了所有特征但感染人类的​​病毒保留了这些残留物之一。

“这种祖先病毒很可能是一种能够感染不同类型哺乳动物宿主的通用病原体，因为实验室研究证明 SARS-CoV-2 可以与牛、猫和狗的 ACE2 受体结合。与 hACE2 受体结合的能力也被认为是整个 Sarbecovirus 亚属的祖先特征，因为在俄罗斯发现的基础 Sarbecovirus Khosta2 已在体外显示出这种能力。”

虽然重组还不能被证明是人类新冠病毒可变循环的起源，但适应和收敛是对这些特征更简洁的解释。 本研究的结果支持 RBD 可变环在 SARS-CoV-2 中自然出现。

“我们对病毒垂直（树状）和水平（重组）进化历史的同时估计与更传统的方法形成鲜明对比，传统方法包括最初检测重组断点，然后对位于之间的每个区域进行系统发育重建虽然我们认识到所采用方法的计算要求限制了本研究的范围，因为我们无法分析完整的数据集，只能分析 Sarbecovirus 基因组的一小部分，但我们相信这里获得的结果提供了一个对 RBD 重组历史的重要“深入研究”。”