在最近发表在该杂志上的一项研究中 自然老化研究人员研究了听力损失如何通过胚胎生长/分化因子 1 (GDF1) 信号通路加剧认知能力下降，为阿尔茨海默病 (AD) 的治疗提供了潜在的见解。
学习： GDF1 可改善听力损失引起的认知障碍。 图片来源：地面图片/Shutterstock
背景
流行病学证据表明，听力损失与痴呆风险增加有关，尤其是 AD，其特征是 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和 tau 蛋白缠结。 确切的机制尚不清楚，但听力损失可能会加速 AD 病理。 研究表明，减轻听力损失可以降低 AD 风险和认知能力下降。 需要进一步的研究来充分阐明 GDF1 与听力损失和 AD 之间的分子机制，为潜在的治疗干预措施铺平道路。
关于该研究
在本研究中，研究人员利用野生型 (WT) C57BL/6J 小鼠和淀粉样前体蛋白 (APP)/早老素 1 (PS1) 小鼠，后者经过基因改造以表达与 AD 相关的突变，在大脑在 6 至 7 个月大时发育。 这些小鼠经过繁殖，并通过尾部聚合酶链反应 (PCR) 分析鉴定了它们的后代 脱氧核糖核酸 (DNA)，重点关注 3 至 4 个月大的男性。 将小鼠维持在特定的无病原体条件和受控的光暗循环下，并接受批准的实验方案。
应用手术和药物方法来诱发听力损失。 通过涉及麻醉、切口和中耳操作的彻底程序，进行耳蜗消融（CA）以模拟听力损失，同时假手术作为对照。 此外，听力损失是通过服用卡那霉素在药物上引起的，这种方法在之前的研究中得到了验证，密切监测小鼠的健康状况并相应调整剂量。
听觉脑干反应（ABR）记录是一项关键技术，利用一系列声音频率和强度来评估这些小鼠的听力能力。 这有助于确认 的功效 听力损失模型。 此外，采用基因治疗技术来调节海马内 GDF1 的表达，通过使用腺相关病毒 (AAV) 增加或减少其水平，旨在研究其在阿尔茨海默病病理学背景下对认知功能的影响。
研究人员精确地详细说明了 试剂 和使用的抗体，确保其免疫印迹和免疫染色方案的特异性和可靠性。 核糖核酸 (RNA) 测序、细胞培养和各种生化检测等技术补充了该研究，提供了对受 GDF1 表达影响的分子途径及其对 AD 进展的潜在保护作用的见解。 电生理记录和行为测试进一步阐明了 GDF1 调节的功能影响，评估了突触功能和记忆能力。
研究结果
该研究通过对遗传上易患 AD 的 WT 和 APP/PS1 转基因小鼠进行双侧 CA，探讨了听力损失对 AD 的影响，例如病理和认知功能。 ABR 证实了 CA 小鼠的听力损失，并且早在 APP/PS1 小鼠术后 3 个月就观察到海马和听觉皮层中 Aβ 沉积增加。 有趣的是，聋鼠海马中 APP 及其蛋白水解 C 末端片段 (CTF) 的水平升高，表明听力损失导致 AD 病理加速。
为了评估认知功能，进行了 Morris 水迷宫和 Y 迷宫测试，结果显示 WT 和 APP/PS1 听力损失小鼠的空间记忆和工作记忆受损。 对突触功能的进一步研究表明，聋鼠海马体突触密度降低，突触可塑性受损，突触功能障碍是造成认知障碍的关键因素。
该研究的另一个方面涉及卡那霉素诱导的听力损失模型以证实这些发现。 与 CA 类似，卡那霉素治疗会导致严重的听力损失、Aβ 沉积增加和认知缺陷，从而强化了听力损失会加剧 AD 样病理的观点。
针对潜在机制，信使 RNA (mRNA) 测序发现了听力损失小鼠海马体中 GDF1 的下调。 GDF1 是转化生长因子-β 超家族的成员，已被证明对于减少听力损失对认知和 AD 病理的不利影响至关重要。 通过 AAV 在聋鼠海马中过度表达 GDF1 可改善空间学习和记忆障碍，减少 Aβ 斑块负荷，并逆转突触蛋白水平的降低，表明其对听力损失引起的认知衰退和 AD 样变化具有保护作用。
研究进一步阐明，GDF1 激活通过蛋白激酶 B (Akt) 信号通路导致对 APP 加工和 Aβ 生成的关键酶天冬酰胺内肽酶 (AEP) 的抑制。 相反，GDF1 的敲低模仿了听力损失的有害影响，表明 GDF1 下调是听力损失诱发的 AD 病理的关键因素。 最后，对转录调控的研究发现，CCAAT 增强子结合蛋白-β (C/EBPβ) 抑制 GDF1 表达，表明其是治疗干预的潜在靶点。
2024-03-20 23:42:00
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