探索 PRM-A 作为 SARS-CoV-2 抑制的新型糖靶向疗法

HIV、埃博拉病毒以及最近的 COVID-19 病毒对全世界的社会产生了巨大影响。所有这些病毒都是“包膜病毒”，即病毒的外部包膜主要由宿主细胞组成。这种包膜增强了病毒躲避宿主免疫系统和进入宿主细胞的能力。然而，它也为研究人员提供了一个目标，一个阻断病毒传播的机会。

日本研究人员一直在研究如何阻止此类病毒的传播。“针对 COVID-19 的疫苗和抗病毒药物的开发已成功降低了死亡风险，但完全抑制病毒传播仍然具有挑战性。在这种情况下，我们评估了天然存在的 pradimicin A (PRM-A) 作为抑制 SARS-CoV-2 传播的新型抗 SARS-CoV-2 药物的潜力，”该论文的第一作者、日本名古屋大学糖核研究所 (iGCORE) 副教授 Yu Nakagawa 表示。

有强有力的证据表明 PRM-A 是一种病毒进入抑制剂，换句话说，它可以阻止病毒进入宿主细胞。它通过与 N-聚糖结合来实现这一点，N-聚糖存在于包括 SARS-CoV-2 病毒在内的几种包膜病毒的表面。然而，人们对 PRM-A 如何与病毒 N-聚糖结合仍知之甚少。

他们的研究发表在 生物有机与药物化学 5月1日。

为了感染细胞，病毒的包膜会利用其表面的特定受体，即刺突蛋白（通常是糖蛋白，即碳水化合物，特别是附着在蛋白质上的糖（寡糖））与宿主细胞的细胞膜结合，从而引起细胞膜的构象变化，从而使病毒进入细胞。一旦进入细胞，它就会利用细胞的资源复制自己的基因组，从而免受宿主免疫系统的攻击。

最初，研究人员在阻断病毒传播方面主要关注凝集素，即从植物或细菌中提取的碳水化合物结合蛋白，它们有望成为病毒入侵抑制剂。它们与病毒的糖蛋白结合，阻止病毒进入细胞。然而，它们通常价格昂贵，容易被宿主的免疫系统攻击，并且可能对宿主的细胞有毒。凝集素模拟物具有凝集素的许多碳水化合物结合能力，但又没有凝集素昂贵且危险的副作用。

日本研究小组研究了 PRM-A，这是一种天然存在的凝集素模拟物。它有望成为病毒进入抑制剂，因为有证据表明它与病毒包膜糖蛋白的 N-聚糖结合。为了确定这种结合的分子基础，他们使用了分子建模并进行了结合分析，测量 PRM-A 和 N-聚糖结合时的反应。他们还进行了 体外 实验测试 PRM-A 抑制 SARS-CoV-2 的能力。

他们发现，PRM-A 选择性地与病毒刺突蛋白上高甘露糖型和混合型 N-聚糖中发现的支链寡甘露糖结构结合。甘露糖是这些 N-聚糖中发现的特定糖。他们还发现 PRM-A 确实抑制了 SARS-CoV-2 的传染性。事实上，这种抑制是通过 PRM-A 与含有支链寡甘露糖的 N-聚糖相互作用实现的 否-聚糖。

“我们首次证明 PRM-A 可以通过与病毒聚糖结合来抑制 SARS-CoV-2 感染。值得注意的是，PRM-A 被发现通过同时识别两个末端甘露糖残基优先与病毒聚糖的分支寡甘露糖基序结合。这一发现为理解 PRM-A 的抗病毒机制提供了必要的信息，”Nakagawa 说。

Nakagawa 及其团队已开始忙于研究的下一步。“我们的最终目标是开发基于 PRM-A 的抗 SARS-CoV-2 药物。PRM-A 的针对聚糖的抗病毒作用在现有主要化疗药物类别中从未观察到，这凸显了其作为具有新作用方式的抗病毒药物的有希望的先导物的潜力。特别是，考虑到病毒突变几乎不会改变聚糖结构，我们预计基于 PRM-A 的抗病毒药物将对突变病毒有效。为了实现这一目标，我们现在正在使用仓鼠检查 PRM-A 的体内抗病毒活性，并开发更适合治疗应用的 PRM-A 衍生物，”Nakagawa 说。

其他贡献者包括名古屋大学生物农业科学研究生院应用生物科学系的 Masato Fujii、Nanaka Ito 和 Makoto Ojika，名古屋市千种区不老町 464-8601日本。日本广岛大学先进科学与工程研究生院的 Dai Akase，地址：广岛 739-8526，东广岛市镜山 1-3-1。日本广岛大学研究与产官民合作办公室的 Misako Aida，地址：广岛 739-8511，东广岛市镜山 1-3-2。日本长崎大学国家传染病控制与预防研究中心 (CCPID) 新发传染病部门的 Takaaki Kinoshita、Yasuteru Sakurai 和 Jiro Yasuda，地址：长崎 852-8523，坂本市 1-12-4。 Yasuhiro Igarashi，日本富山县立大学生物技术研究中心，5180 Kurokawa, Imizu, 富山 939-0398，日本。Yukishige Ito，日本大阪大学理学研究生院，1-1 Machikaneyama-cho, 丰中市，大阪 560-0043，日本。

这项工作部分得到了日本学术振兴会 KAKENHI 拨款（授予 YN）、长崎大学国家传染病控制和预防研究中心的合作研究项目计划（授予 YN）以及日本生物科学、生物技术和农业化学学会的农业化学研究拨款（授予 YN）的支持。Candida rugosa AJ 14513 由味之素株式会社（日本神奈川）提供。SARS-CoV-2 毒株 JPN/NGS/SC-1/2020（GISAID 接入 ID：EPI_ISL_481254）由长崎大学通过日本文部科学省的国家生物资源项目（人类致病病毒）提供。