新的工作流程确定了共同的癌症靶点，推进了免疫治疗

在最近发表的一项研究中 科学转化医学研究人员使用 Splicing Neo 识别各种癌症中共有的免疫原性新抗原 抗原 Finder (SNAF) 工作流程，集成了深度学习和新算法，以推进靶向癌症免疫治疗。

学习： 将新抗原发现与 SNAF 拼接揭示癌症免疫治疗的共同目标。 图片来源：Design_Cells / Shutterstock.com

背景

癌症治疗的主要目标是开发对大多数患者有效的标准化疗法，尽管癌症固有的异质性常常导致耐药性和复发。 最近的进展，特别是在高突变癌症，如 黑色素瘤基于新抗原的疗法显示出有希望的结果； 然而，低突变负担的癌症对传统治疗提出了挑战。

转录后变化产生的剪接新抗原为癌症靶向提供了新的可能性。 然而，还需要进一步的研究来充分理解和有效利用剪接新抗原的潜力，以在癌症免疫治疗中实现更广泛和更精确的应用。

关于该研究

在本研究中，研究人员开发了一个系统管道来识别异质癌症中的剪接新抗原，重点关注黑色素瘤和卵巢癌。 选择这些癌症是因为其全面的分子组学数据集，包括免疫肽组和核糖核酸测序 (RNA-Seq) 数据、多样化的治疗方案和临床结果。

利用黑色素瘤细胞系中的批量长读长 RNA 测序来捕获各种全长信使 RNA (mRNA) 同工型。 大量 RNA-Seq、免疫蛋白质组学和单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 数据集的样本量取决于原始研究设计。

为了 体外 功能验证，新抗原主要组织相容性复合物

(MHC) 结合使用与抗原加工 (TAP) 缺陷的 T2 细胞系相关的转运蛋白进行了确认。 免疫原性和 T细胞 使用至少三名健康捐献者的外周血评估新抗原的反应性。

SNAF 是一个模块化 Python 包，旨在自动识别剪接新抗原并支持 T 细胞和 B 细胞新抗原发现。 SNAF 包括生存、质谱 (MS) 蛋白质组学和长读分析功能。

SNAF 用于重新分析批量和单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 数据集，重点关注黑色素瘤新抗原并将其与非癌性皮肤细胞进行比较。 36 种合成的新抗原经过了验证，包括 MHC-I 结合和免疫原性测试，而共聚焦显微镜证实了 ExNeoEpitope 的定位。 对黑色素瘤细胞系进行长读长 mRNA 同工型测序，并与癌症基因组图谱 (TCGA) 和 Van Allen 队列数据进行比对。

该研究中的统计分析使用双边经验贝叶斯调节 t 检验进行基因组比较分析，并对大型数据集进行错误发现率调整。 使用单变量 Cox 回归分析得出个体新连接或新抗原与患者生存的关联。

研究结果

开发了两个计算工作流程来识别和优先考虑 T 细胞和 B 细胞疗法的新抗原。 SNAF 识别肿瘤特异性剪接点并预测免疫原性新抗原 (SNAF-T) 和具有作为癌症特异性表位潜力的跨膜蛋白 (SNAF-B)。 这种方法使用深度学习和概率算法，量化这些新抗原的肿瘤特异性和免疫原性。

该研究使用癌症免疫肽组数据集验证了 SNAF-T 的预测能力，表明与其他方法相比，预测新抗原的检出率更高。 通过质谱分析验证了七种测试的新抗原，这表明这些新抗原作为癌症免疫治疗靶点的潜力。

对黑色素瘤患者剪接新抗原负荷的分析表明，高负荷与较差的总生存率相关。 相比之下，接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的新抗原负荷较高的黑色素瘤患者的生存率有所提高，因此表明这些新抗原在预测治疗反应中的重要性。 差异基因表达分析表明，高新抗原负荷与涉及免疫逃避的基因有关，因此表明这些患者可能受益于联合治疗。

在超过 15% 的患者中发现了共享剪接新抗原，从而表明它们有可能成为多个患者的共同靶标。 这些共享的新抗原在独立队列中更频繁地被检测到，并且显示出氨基酸的组成偏差，表明各种人类白细胞抗原（HLA）基因型具有更广泛的识别能力。

观察到选定的共享剪接新抗原结合 MHC 并诱导 T 细胞反应的能力。 此外，scRNA-Seq数据分析表明这些新抗原主要来源于肿瘤细胞而不是肿瘤微环境。

SNAF-B 还成功预测了全长 mRNA 和跨膜蛋白的稳定蛋白形式，它们可以作为嵌合抗原受体 T 细胞疗法 (CAR-T) 细胞或单克隆抗体等疗法的额外靶点。 该研究最终开发了交互式网络应用程序，用于探索和优先考虑预测的新抗原，最终增强 SNAF 在识别癌症免疫治疗靶点方面的效用。

期刊参考：

• 李，G.，马哈詹，S.，马，S.， 等人。 （2024）。 将新抗原发现与 SNAF 拼接揭示了癌症免疫治疗的共同目标。 科学转化医学。 doi:10.1126/scitranslmed.ade2886

2024-01-24 02:53:00
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#新的工作流程确定了共同的癌症靶点推进了免疫治疗