蛋白质的分子“快照”对于理解其功能至关重要。 斯坦福大学和纽约大学的科学家发表并研究了蛋白质 LAG-3 的新结构，该结构可能有助于开发新的癌症治疗方法。
一些癌性肿瘤会劫持对我们的免疫系统起到“刹车”作用的蛋白质，并利用它们形成一种抵御免疫识别的屏障。 免疫疗法已经被发明出来，可以关闭这些“刹车”，让我们的身体攻击外来的癌细胞。 为了进一步推进此类治疗，斯坦福大学和纽约大学的研究人员发表了其中一种刹车蛋白 LAG-3 的新结构。 他们的工作包含分子结构的关键细节，以及有关 LAG-3 蛋白如何发挥作用的信息。
尽管十多种针对 LAG-3 的免疫疗法正在开发中，并且其中一种已获得 FDA 批准，但对 LAG-3 结构和功能的了解尚不完整。
“考虑到开发针对 LAG-3 的疗法所投入的时间和资源，令人震惊的是我们尚未完全了解这种蛋白质的功能，”艾迪和阿尔马科夫斯基教授 Jennifer Cochran 说。工程学院和生物工程教授，以及详细介绍 LAG-3 的研究的共同高级作者，发表于 美国国家科学院院刊。
获得蛋白质的清晰图像似乎没什么大不了的，但对于蛋白质来说，形式往往会产生功能。 如果您知道蛋白质在原子尺度上的样子，您就可以开始了解它如何与其他分子相互作用并设计实验以进一步推断其工作原理。 此类研究对于开发能够最佳地阻断其靶标功能的药物至关重要。
关键结构
LAG-3 等蛋白质（称为免疫检查点）的存在是为了阻止我们的免疫系统攻击不应攻击的事物。 理论上，我们的免疫系统应该自然地将肿瘤细胞识别为外来细胞。 但检查点蛋白质屏障可以为癌症提供掩护。
目前的免疫疗法不是化学药物，而是实验室制造的抗体，附着在这些检查点的某些部分，并从本质上关闭它们。 一旦检查点关闭，我们的免疫系统就可以再次识别并瞄准癌症。
已经有批准的抗体治疗针对两种检查点蛋白：CTLA-4 和 PD-1。 两者都会以不同的方式关闭我们的免疫系统。 由于 CTLA-4 和 PD-1 是最先发现的两种检查点蛋白，因此对它们进行了深入研究，并且通过不同的方法抑制它们以进行癌症治疗，为科学家赢得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
LAG-3 似乎以完全不同的方式工作。 共同领导这项工作的斯坦福大学免疫学博士生 Jack Silberstein 表示，科学家们希望这些差异可能使其成为治疗某些类型癌症的更好或补充靶标。
Silberstein 说，正因为如此，“这个领域充满了兴奋。各个研究小组争先恐后地制造针对 LAG-3 的抗体，但并不完全了解 LAG-3 或这些抗体的功能。”
Silberstein 及其同事，包括斯坦福大学 ChEM-H 大分子结构知识中心和 SLAC 国家加速器实验室的同事，于 2019 年开始研究 LAG-3 的结构。另一个小组于 2022 年发表了 LAG-3 的结构，提供了初步的了解但它缺乏有关 LAG-3 功能关键的糖分子的关键细节，以及 LAG-3 结构与其生物活性如何相关的详细信息。
一个艰苦的过程
当西尔伯斯坦第一次开始这个项目时，“我很快意识到为什么没有公布结构。这是一种非常难以处理的蛋白质。”
西尔伯斯坦用于获取该结构的技术（称为 X 射线晶体学）极其挑剔。 首先，Silberstein 必须培育出完全由 LAG-3 蛋白制成的晶体。 然后，他们与 SLAC 国家加速器实验室的 Irimpan Mathews 合作，向晶体发射 X 射线束，以创建分子的 3D 图像。
LAG-3是一种细长、柔韧的蛋白质，因此很难让分子有序地堆叠。 西尔伯斯坦估计他制作了 10,000 多个晶体，其中 3,000 个在团队最终解开结构之前用 X 射线照射。
这是一件非常激烈的事情，需要三年的磨练，用头撞墙之类的事情。”
Jack Silberstein，斯坦福大学免疫学博士生
但它得到了回报。 该团队的结构证实 LAG-3 以二聚体形式存在，两个 LAG-3 分子结合在一起形成功能检查点蛋白。 在之前的结构研究中难以捉摸的糖残基是 LAG-3 二聚体界面的关键元素，有助于促进 LAG-3 蛋白的不同方向。
根据描述的结构，纽约大学的同事，包括医学博士、博士生 Jasper Du 和病理学助理教授 Jun Wang 共同领导了关键实验，进一步阐明了 LAG-3 的功能。 纽约大学的其他同事，包括 Kun-Wei Chan 和 Xian-Peng Kong，帮助进行了电子显微镜研究，以详细了解 LAG-3 抗体对二聚体形成的破坏。
该团队的其他工作首次发现，一种已使用近 20 年的抗体来证明其治疗效果 功效 在动物肿瘤模型中，通过与两个 LAG-3 分子之间的界面结合，破坏 LAG-3 形成其功能性二聚体，从而阻断 LAG-3 的活性。 有趣的是，临床开发中的 LAG-3 抗体与蛋白质的其他区域结合，远离二聚体界面。
永远不会只有一种“治愈方法”，因为癌症都是不同的，并且涉及许多不同的生化途径。 西尔伯斯坦和科克伦设想，在基础科学发现和医学创新的推动下，未来将采用一系列外科、化学和免疫治疗方法。 针对 LAG-3 的其他治疗很可能是其中的一部分。
2024-03-12 03:12:00
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#LAG3蛋白结构可能是解锁新癌症治疗方法的关键
