新候选药物通过改变肝脏代谢逆转小鼠肥胖

在杂志上发表的一项研究中 自然新陈代谢, 研究人员用线粒体转录抑制剂（IMT）治疗高脂饮食（HFD）的雄性小鼠。 他们发现，这使小鼠的新陈代谢转向脂肪酸氧化，从而导致体重减轻、逆转肝脂肪变性并改善葡萄糖耐量。 此外，他们观察到肝脏中氧化磷酸化（OXPHOS）能力降低和脂肪酸氧化上调，表明线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）表达减少导致线粒体代谢重新布线。

学习： 抑制哺乳动物 mtDNA 转录可逆转饮食诱导的肝脂肪变性和肥胖y。 图片来源：nobeastsofierce / Shutterstock

背景

20 世纪 30 年代，用二硝基苯酚 (DNP) 靶向线粒体治疗肥胖的尝试显示出希望，但因严重副作用而受阻。 二甲双胍是一种温和的复合物 I 抑制剂，用于抑制 OXPHOS，可有效对抗糖尿病和癌症。 鉴于线粒体靶向药物的代谢益处和抗癌特性之间的潜在联系，研究人员研究了已知会阻碍肿瘤代谢的线粒体转录抑制剂（IMT）是否可以产生有益的代谢作用。 肿瘤细胞系中的 IMT 治疗会破坏 OXPHOS，导致代谢饥饿和细胞死亡。 尽管 IMT 治疗对癌细胞有显着影响，但整个动物的耐受性良好。 因此，本研究的研究人员旨在调查对动物施用 IMT（以适度降低其 OXPHOS 能力为目标）是否可以对健康和代谢困难的小鼠产生积极的代谢影响。

关于该研究

将雄性 C57BL/6N 小鼠分为饲料组或 HFD 组，为期 8 周，然后再细分，进行为期 4 周的 IMT 或媒介物治疗。 使用综合实验动物监测系统（CLAMS）对小鼠进行为期五天的监测。 分析粪便脂质含量、能量含量和呼吸交换比（RER）。 测量血糖和血清胰岛素水平，并进行腹膜内葡萄糖耐量试验（ipGTT）。 使用分离的胰岛进行葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）测定。

评估肝脏组织学以检查肝脂肪变性，并测量肝脏中的脂质含量。 进行脂质组学分析以评估脂质谱，同时测量血清转氨酶活性和白蛋白水平以评估肝功能。 无标记定量蛋白质组学用于鉴定肝组织和线粒体中差异表达的蛋白质。

结果与讨论

“四个星期的治疗导致脂肪代谢意外增加，导致体重急剧减轻，肝脏中脂肪积累减少，并恢复了葡萄糖耐量。” – 袁桃林（博士后研究员）

IMT 治疗 HFD 喂养的小鼠体重在 4 周后迅速降低约 7 克，主要是由于脂肪量减少，但不影响去脂体重。 组织学分析显示白色脂肪组织中的脂肪细胞尺寸减小。 IMT 治疗不影响食物摄入、体力活动或粪便脂质含量。 粪便中的总能量含量没有显着变化，表明 IMT 引起的体重减轻不是由于吸收不良。

IMT 治疗增加了 HFD 小鼠的耗氧量，表明新陈代谢增强。 然而，分析并没有明确地将这种影响与能量消耗增加联系起来。 相反，IMT 治疗降低了 RER，表明脂肪代谢增强。 这些发现表明，IMT 通过促进有机体水平的脂肪代谢来逆转高脂肪饮食引起的肥胖。

HFD 喂养的小鼠表现出正常的空腹血糖，但空腹血清胰岛素升高，表明存在胰岛素抵抗。 IMT 治疗通过降低空腹血糖和血清胰岛素水平以及使 ipGTT 反应正常化来改善葡萄糖稳态。 IMT 降低了循环胰岛素，但不影响离体胰岛的胰岛素分泌或生物合成。 IMT 治疗的 HFD 喂养小鼠的葡萄糖稳态增强可能是由于胰岛素敏感性增加所致。

IMT 治疗显着减少了 HFD 喂养小鼠的肝脂肪变性，同时降低了肝脏脂质含量和重量。 在肝脏中观察到甘油二酯和甘油三酯积聚的逆转。 肝功能随着血清转氨酶活性的降低而改善。 血清白蛋白水平保持正常。 这些结果表明，IMT 有效逆转饮食诱导的肝脂肪变性并使肝功能正常化。

IMT 治疗显着降低了小鼠肝脏中 mtDNA 编码的转录本和 mtDNA 水平，这可能是由于 mtDNA 复制所必需的核糖核酸 (RNA) 引物形成受损。 它适度降低了附睾白色脂肪组织 (eWAT) 中的 mtDNA 水平，但对骨骼肌、心脏或棕色脂肪组织 (BAT) 没有显着影响。 与其他组织相比，血浆和肝脏中的 IMT 浓度显着较高，表明优先在肝脏中积累。 这种偏斜的组织分布解释了 IMT 对肝脏 mtDNA 转录的显着抑制作用。

IMT 治疗显着改变了肝组织蛋白质组中确定的 4,408 种蛋白质中的约 15-20%，主要是线粒体蛋白质。 IMT 治疗显着改变 OXPHOS 亚基水平和呼吸链酶活性，特别是降低复合物 I、I/III 和 IV 活性，同时保持复合物 II 和 II/III 活性。 研究发现，IMT 可以重新连接肝脏代谢，帮助脂肪酸降解，从而潜在逆转肥胖。

结论

“令人兴奋的是，我们已经确定了一种治疗肥胖和 2 型糖尿病等常见疾病的新潜在策略。” – Nils-Göran Larsson 教授（首席研究员）。

总之，该研究提供了强有力的证据，表明 IMT 治疗可增强喂食 HFD 的小鼠肝脏中的脂肪酸氧化。 肝脏中 mtDNA 表达减少导致的代谢变化为针对肥胖和相关病理的药物治疗提供了潜在的策略。 有必要在分离的肝细胞或整个动物中使用同位素标记的底物进行进一步的研究来证实这些发现。