密歇根大学研究人员团队在实验室中成功修饰了一种天然存在的化合物，产生了具有抗艾滋病毒活性的先进先导化合物。
他们的研究结果于 3 月 7 日发表在 药物化学杂志为开发可能有助于治愈而不是治疗艾滋病毒的药物提供了一条新的道路。
尽管有有效的治疗方法可以控制艾滋病毒，但由于该病毒能够躲避免疫系统，潜伏在受感染细胞的储存库中，因此治愈方法仍然难以实现。
对于大多数病毒，当人们被感染时，他们会生病一段时间，然后免疫系统启动并清除病毒。 但对于艾滋病毒，一旦患者被感染，该病毒将持续一生——这意味着他们必须无限期地接受治疗。”
Kathleen Collins，密歇根大学微生物学和免疫学教授
HIV 能够隐藏在患者细胞中的一个关键是该病毒产生的一种蛋白质，称为 Nef。 这种蛋白质会关闭细胞通常用来向免疫系统发出感染警报的系统，从而阻止免疫细胞识别和清除病毒。
柯林斯和她的实验室对这种蛋白质进行了超过 15 年的研究，研究它的工作原理以及如何使其失效。 她和密歇根大学生命科学研究所教授 David Sherman 此前发现，自然界中发现的一种化学物质可以抑制 HIV Nef，从而使免疫系统能够发现并消除病毒感染的细胞：一种名为刀那霉素 A (CMA) 的化合物，它是由产生的由土壤来源的微生物产生。
然而，在其自然形式下，CMA 作为一种潜在的治疗方法面临着一些挑战。 团队必须克服的第一个挑战是供应。 虽然 CMA 是一种天然存在的化合物，但产生它的原始细菌的数量太少，无法在实验室中进行测试和修改。
开发 CMA 作为抗 HIV 药物的另一个主要挑战是 Nef 不是 CMA 的主要目标。
“CMA 在人体细胞中的主要作用是抑制一种名为 V-ATP 酶的酶，在这种情况下我们绝对不想阻断这种酶，”同时也是密歇根大学药学院、医学院和学院的教授的谢尔曼说文学、科学和艺术。 “因此，我们需要找到一种方法来改变 CMA 的活性，扩大它开始抑制我们的目标靶标（HIV Nef）之间的有效剂量差距，同时又不影响其典型细胞靶标 V-ATPase。”
通过这项最新研究，该团队克服了这两个挑战。 Sherman 的团队利用生物工程开发了一种细菌菌株，可将 CMA 产量提高 2,000 倍。 随后，实验室的合成化学家创造了 70 多种该化合物的新变体，替换了不同的化学基团，以测试它们对抗 HIV Nef 的效力。
柯林斯的实验室团队对这些新化合物进行了一系列测试，以测量它们对细胞的毒性，以及它们如何影响 HIV Nef 和 V-ATP 酶的活性。
“尽管我们知道 CMA 对 HIV Nef 蛋白非常活跃，但所有药物都有副作用，”同时也是医学院内科教授的柯林斯说。 “因此，我们希望确保在考虑将药物用于动物或人类之前，我们已尽一切努力将药物的副作用降至最低。”
该团队现在拥有几种 CMA 类似物，它们可以在非常低的剂量水平下显示出高效阻断 HIV Nef 的功效，而不会中断脱靶效应或对人体细胞造成毒性。 然而，他们警告说，在这些化合物准备好在临床环境中进行进一步测试之前，还需要几个重要的步骤。
“不过，我们真的很受鼓舞，因为我们的团队已经解决了一些非常重要的问题，”谢尔曼说。 “我们已经对微生物进行了改造，以生产可持续的天然产物分子供应，并拥有非常好的化学方法来制造新的类似物。我们拥有适当的方法来继续跟踪关键的毒性和效力参数，以进一步减少脱靶效应。”
来源：
期刊参考：
麦考利，M.， 等人。 （2024）。 天然和半合成 Plecomacrolides 的结构-活性关系表明 HIV-1 免疫逃避和液泡 ATP 酶依赖性溶酶体酸化的不同途径。 药物化学杂志。 doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01574。
2024-03-09 06:55:00
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