针对肥胖改善 HFpEF 结果

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Javed Butler，医学博士、公共卫生硕士、工商管理硕士、FACC：您好，欢迎来到我们关于肥胖和心力衰竭的讨论。 我是贾维德·巴特勒博士。 我是德克萨斯州达拉斯 Baylor Scott & White Health 的心脏病专家和临床试验师。

Mikhail N. Kosiborod，医学博士、FACC：我是 Mikhail Kosiborod 博士。 我是堪萨斯城圣卢克中美洲心脏研究所的心脏病专家和临床试验师。

巴特勒：我非常高兴与科西博罗德博士就有关问题进行讨论 肥胖 和 心脏衰竭 因为，一方面，我们的思维过程在不断发展。 我们有一些由 Kosiborod 博士领导的非常令人兴奋的数据，但也因为没有多少人像 Kosiborod 博士一样同时考虑到这种心脏代谢综合征、肥胖和心力衰竭。

米哈伊尔，让我从第一个问题开始。 从历史上看，一些临床医生曾质疑肥胖是否真的对心力衰竭患者有好处。 这是一个长期的争论——我们是否应该积极要求患者减肥。

现在，毫无疑问，超重患者更容易发生心力衰竭。 这不是重点。 关键是，如果您已经患有心力衰竭，体重较低的患者往往死亡率较高，而体重较高的患者死亡率往往较低。 您能对此发表一点看法吗？

Kosiborod：谢谢 Javed 提出这个问题。 这就是我们所说的 肥胖悖论 在心力衰竭中。 正如您所提到的，这个悖论的前提是，较高的体重指数（BMI）似乎与更好的生存可能性相关，而在心力衰竭的情况下减肥的人往往有更高的全因死亡风险比那些不减肥的人 20 多年前的几项流行病学研究已经证明了这一悖论。

它在心力衰竭界引起了极大的恐慌，许多心力衰竭心脏病专家实际上非常不愿意建议减肥，即使是对患有明显或严重肥胖的患者也是如此。 如果你看一下这些研究，确实存在流行病学证据 BMI较高之间的关联 和更好的生存。

有两个非常重要的警告。 首先，这些研究是在晚期心力衰竭患者中进行的，主要是射血分数降低的患者，而不是所有心力衰竭患者。 第二个警告，也是迄今为止最重要的一个，是这些研究没有区分有意和无意的体重减轻。

如果您想到任何一种慢性疾病，它不一定是心力衰竭；它也可能是心力衰竭。 想想癌症。 如果您的癌症患者在没有进行任何生活方式改变、药物治疗或减肥手术的情况下突然开始体重减轻，我们知道这并不是良好预后的迹象。 任何慢性病都是如此。 如果您自发地、无意识地体重减轻，这是预后不良的先兆，因为这意味着疾病正在进展，您的情况不会很好。

当然，心力衰竭也是如此，尤其是射血分数降低的晚期心力衰竭，这是大多数研究进行的患者群体。 当然，这是这些研究中的一个严重缺陷。 同时，正如您所指出的，我们有大量的流行病学数据表明，肥胖是一个巨大的疾病。 风险因素 对于心力衰竭的发展。

我们现在还有数据表明，至少在射血分数轻度降低或保持的心力衰竭患者中， 内脏肥胖 肥胖还与更大的症状负担、更大的身体限制以及疾病日常更严重的影响显着相关。 当然，这与肥胖悖论是不一致的。

巴特勒：你能详细说明一下吗？ 我非常理解有意减肥的问题，但现在的问题是肥胖是否会使心力衰竭恶化。 当你说肥胖的心力衰竭患者症状较多、呼吸急促较多时，这可以简单地归因于肥胖。 您认为肥胖或内脏肥胖实际上会使心力衰竭恶化吗？

科西博罗德：我认为有一个庞大且不断增长的机构 数据 明确表明存在病理生物学机制，其中肥胖、内脏脂肪过多、胰岛素抵抗以及由这些根本原因引发的所有病理生物学和代谢途径实际上会驱动心力衰竭（尤其是心脏衰竭）的发生和进展射血分数保留（HFpEF）失败。

让我退后一步，谈谈肥胖如何导致心力衰竭或促进心力衰竭的进展，事实上，肥胖是造成更大的症状负担、身体限制和生活质量更差的原因。

我们知道，当人们体重增加时，特别是当他们增加脂肪组织时，会发生某些事情。 例如，随着体表面积的增加，血容量和血浆容量也会相应增加。 这不仅仅是总血容量，还有血容量。 这也是我们所说的应激血容量。 这个血量可能不在循环空间中，而是在外周，但它会随着任何类型的身体活动而被调动。

我们所知道的，而且我想我们中的许多人在实践中都清楚地经历过，我们有一些患者在体力活动时出现呼吸短促，他们也可能患有超重或肥胖，并且通常被归因于身体状况不佳或超重或肥胖。 事实上，当我们研究这些患者时，我们发现他们可能患有 肺动脉高压 在基线。

如果不这样做，他们中的许多人就会患有运动诱发的肺动脉高压，其中 填充压力 基线时可能是正常的，但当他们进行任何类型的体力活动时，肺压、充盈压可能会在相对较少的活动下急剧上升。 可以用以下方式证明 运动超声心动图 或者当您进行右心导管插入术时在导管插入实验室进行锻炼。

是的，血浆容量、血容量，尤其是身体活动所调动的应激血容量都会增加。 当然，我们也知道肥胖、内脏肥胖和胰岛素抵抗之间存在相关性； 高血压、结构性心脏异常（如左心室肥厚）和纤维化等，综合起来，它们最终会转化为我们所说的心力衰竭的症状。

正如许多已完成的研究所充分证明的那样，超重或肥胖的人不仅仅是因为超重或肥胖而呼吸短促。 他们背后有这些病理生理学原因。

HFpEF 的新治疗策略

巴特勒：让我回顾一下你所说的话。 从流行病学角度来看，肥胖与良好的结果相关，而肥胖的病理生理学则与不良的结果相关。 这就是我们所说的平衡，当你达到平衡时，你需要进行临床试验。 您能告诉我们背后的假设吗？ STEP-HFpEF 试验 您发现了什么？HFpEF 的肥胖治疗领域将走向何方？

科西博罗德：当然，这是非常激动人心的时刻，因为现在我们不仅拥有来自观察性流行病学研究的数据，还有来自临床试验的数据。 STEP-HFpEF 程序 包括两项试验， 阶跃HFpEF 和 步进HFpEF DM其中第一个是 呈现 并发布至今。 这就是我要讲的。 第二期仍在进行中。 [Editor’s note: The results of STEP-HFpEF DM were presented at the American College of Cardiology Scientific Session 2024, after this video was recorded.]

该程序背后的假设正是我们刚才谈到的。 大量数据表明肥胖在 HFpEF 患者中很常见。 我们没有提及的一件事是，在美国，以及在全球范围内，大多数 HFpEF 患者都患有超重和肥胖。

多年来，我们中的许多人都觉得这不是偶然，但事实上，大多数 HFpEF 患者超重和肥胖是有原因的。 事实上，肥胖可能是导致许多此类患者心力衰竭的原因。

如果这个假设是正确的，如果肥胖不是偶然的，它实际上是许多这些患者心力衰竭的原因，那么我们需要做的是在随机临床试验中证明，通过直接针对肥胖，我们可以改善这些结果，包括症状、身体限制和生活质量。

直到最近，我们还没有良好的药理学工具来实现具有临床意义的减肥效果，但当然，随着基于肠促胰素的疗法，特别是 GLP-1 受体激动剂的出现，这种情况在过去几年中已经发生了变化 -基础治疗，例如 索马鲁肽。

有许多重要的次要终点，包括运动功能的客观测量，例如 步行6分钟距离以及炎症的措施。 我们还得到了一些探索性成果，例如拥堵的生物标志物， NT-BNP前体和判定的心力衰竭事件。

毫不奇怪，我们还发现，与安慰剂相比，索马鲁肽的体重减轻幅度更大。 与安慰剂相比，索马鲁肽在 6 分钟步行距离测试中改善了 20 多米。 仅供参考，这大约是您在 6 分钟步行距离上看到的改善情况 监督心脏康复计划 在临床试验中研究时患有心力衰竭的患者。

将临床事件与 KCCQ 和 6 分钟步行距离等相结合的分层复合终点有所改善，最后，炎症生物标志物和充血生物标志物减少。

我们的心力衰竭住院和紧急就诊的临床事件很少，但它们的分布非常有利。 在 13 起事件中，索马鲁肽组只有 1 起，安慰剂组有 12 起。 最后，索马鲁肽的耐受性非常好，严重不良事件明显少于安慰剂。

治疗 HFpEF 糖尿病患者

巴特勒：恭喜。 我认为这是一个大新闻。 除了SGLT2抑制剂之外，我们确实没有任何药物可以治疗HFpEF患者，而且这些患者有很多残留风险。 为什么要对 HFpEF 和 2 型糖尿病患者进行单独的试验？

科西博罗德：有很多不同的原因。 其一，当然，这些试验都是针对肥胖作为 HFpEF 的潜在治疗策略。 我们需要记住，在抗肥胖药物试验中，2 型糖尿病患者往往会减掉相当多的体重 重量减轻 比那些 无2型糖尿病。 这有很多潜在的理论原因，我们现在不打算讨论，但这只是一个简单的事实。 您研究哪种抗肥胖药物并不重要。

我们知道，糖尿病患者的体重减轻的可能性很大。 我们相信，体重减轻是我们在该患者群体中看到索马鲁肽获益的原因之一。

其次，2型糖尿病患者的治疗方式有所不同。 例如，在我们开始这些试验的时代，糖尿病患者比非糖尿病患者更有可能接受 SGLT2 抑制剂治疗。 2 型糖尿病患者还存在特定的安全漏洞，例如低血糖或糖尿病进展的潜在风险。 糖尿病性视网膜病变 或者 黄斑病变这对于没有患 2 型糖尿病的人来说并不真正相关。

因此，有很多不同的原因需要分别研究这两个患者群体并得到明确的答案。 我要提到的最后一件事是，2 型糖尿病患者的 HFpEF 表型也比非 2 型糖尿病患者更严重。 我们知道，表型较严重的人有时对治疗的反应不佳。 这些是我们进行两次单独试验的关键原因。

巴特勒：米哈伊尔，非常感谢你。 很高兴与您交谈，这是一次很棒的讨论。 我学到了很多。 希望这对我们的听众也有帮助。