代谢组学研究发现预测新生儿自闭症的生物标志物

最近发表在期刊上的一项研究 通讯生物学 利用新生儿的代谢组学来识别可能预测自闭症谱系障碍 (ASD) 发生的标记物。

学习： 自闭症谱系障碍前期新生儿和5岁自闭症谱系障碍儿童的代谢网络分析。 图片来源：Vink Fan / Shutterstock.com

自闭症谱系障碍 (ASD) 的生物标志物

患有自闭症谱系障碍的儿童在社交互动、语言以及兴趣或行为方面存在限制或重复的困难。 即使接受治疗，只有 20% 的儿童在诊断出自闭症谱系障碍后能够独立生活。

先前的研究已经确定了儿童和成人自闭症谱系障碍的代谢和生化标志物，这些标志物因年龄、性别和症状严重程度而异。 其中许多标记物涉及大脑、免疫系统、自主神经系统和微生物组的结构和功能。 然而，没有任何单一的遗传或环境因素可以解释所有儿童自闭症谱系障碍病例。

基因并不是孤立地发挥作用，多基因和基因-环境相互作用是 ASD 发展的主要因素”。

CDR模型

细胞危险反应 (CDR) 模型描述了将环境和遗传压力源与发育改变和自闭症谱系障碍联系起来的代谢途径。 CDR 从压力源的影响点向外流动，跟随对这些损伤或压力的代谢、炎症、自主、内分泌和神经反应的各种变化。

当压力源在宫内生活或幼儿期发挥作用时，自闭症谱系障碍 (ASD) 更有可能遵循 CDR。 这些影响 CDR 的四个区域，包括线粒体、氧化应激、先天免疫和微生物组。 细胞外三磷酸腺苷 (eATP) 是所有 CDR 途径的基本调节因子。

ATP 作为信号分子

ATP 是地球上所有生命的能量货币。 大约 90% 的 ATP 在细胞内线粒体内产生，用于所有代谢途径。

在细胞外，eATP 充当信息分子。 为此，eATP 与细胞上的嘌呤反应受体结合，以警告危险、改变代谢并诱导普遍的 CDR 反应。

eATP 是已知最强大的信号分子之一，能够与体内每个细胞上的受体结合”。

从先天免疫激活开始，该序列继续通过对创伤或感染的急性局部反应，最终成为远程器官水平或全身反应。 在某些情况下，这可能会影响人类神经发育。

ASD 代谢中的 ATP

ATP 的实验和人体研究中已发现了响应 ATP 的嘌呤代谢失调和嘌呤能信号传导，并在多组学分析中得到证实。 eATP 的作用对于 ASD 神经发育的多个方面的改变至关重要，包括肥大细胞和小胶质细胞、神经元敏化和神经可塑性。

线粒体产生 ATP，对于处理数据、提供早期预警以及对环境变化做出及时响应至关重要。 线粒体独立进行近 800 种代谢反应，包括涉及儿童发育、生长和分化、愈合、应激适应和衰老的代谢反应，其中一半以上受到 ATP 及其同源物的调节。

自闭症谱系障碍中的慢性线粒体功能障碍会损害代谢途径和基因表达，从而扰乱神经发育轨迹。

研究表明了什么？

自闭症前期或典型发育（TD）组的婴儿在怀孕和婴儿期接触环境因素方面没有表现出任何差异。 ASD 前期组中约 50% 的儿童在一个或多个点表现出发育退化，而 TD 组中这一比例为 2%。 ASD 诊断时的平均年龄为 3.3 岁。

新生儿 ASD 队列中的代谢物增加到平均水平以上，并且与新生儿队列相比，五年后继续增加一半以上。 这些代谢物包括应激分子和嘌呤 7-甲基鸟嘌呤，它覆盖新形成的信使核糖核酸 (mRNA)，

在新生儿中，四种鞘脂的增加最为显着，而其来源分子鞘磷脂则相应减少。 同样，7-甲基鸟苷增加，鸟嘌呤减少。

相反，新生儿队列中减少的代谢物到五岁时又减少了 120%。 其中包括抗氧化剂、多巴胺等神经递质和一碳分子。

在五岁儿童中，多种磷脂增加，而参与线粒体和 ATP 生成的心磷脂减少。 嘌呤7-甲基鸟嘌呤水平仍然很高，而几种维生素和血清素则减少。

区分 ASD 和 TD 新生儿

使用六种或七种已识别的生物标志物，将自闭症前期与 TD 新生儿和五岁儿童区分开来，准确率分别为 75% 和 90%。 几类重要的代谢物在出生到五年之间改变了它们的轨迹。

胆汁酸、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰胆碱（PC）脂质和鞘磷脂随着年龄的增长而减少，而嘌呤和脂肪酸氧化水平不受影响。 相比之下，嘌呤和几种脂质（例如酰基肉碱、亚油基肉碱）的 mRNA 水平增加。

探索 TD 新生儿和 TD 5 岁儿童代谢物之间的网络相互作用发现，嘌呤代谢途径中正相关与负相关的比率从 5.5 逆转为 0.3，逆转了 18 倍。 在 ASD 中，预期的逆转未能发生，从而表明发育失败。

神经元 γ-氨基丁酸 (GABA) 信号传导通常从出生时的净兴奋性逆转为两到三岁时的抑制性。 这伴随着对环境因素的脆弱性降低以及自闭症谱系障碍（ASD）风险的降低。

随着时间的推移，神经酰胺和磷脂中心与嘌呤的负相关性消失。 与 TD 相比，类二十烷酸中心在 ASD 中表现出四倍高的正相关性和三倍高的负相关性。

TD 超相关器中心显示出不同的正相关性和负相关性。 在 TD 超相关器中心中，脂质占前 15 种代谢物中的 13 种，但在 ASD 代谢组中失去了 90% 的相关性。

代谢增长率

在 TD 队列中，Vnet（代谢增长率的衡量标准）从出生到五岁之间增加了 173%，而 Vnet 在 ASD 前期队列中保持稳定，因此表明发育停滞。 ASD 代谢网络的低连通性可能是由于 CDR 信号传导造成的，它会抑制远程信号接收，导致身体各个系统的化学信号协调受损。

潜在的 ASD 机制

目前的研究发现，五岁时患自闭症谱系障碍的儿童最显着的变化是影响特定的复杂脂质组。 大约 80% 的代谢变化可追溯到新生儿 ASD 前期和五年 ASD 队列中观察到的 14 条代谢途径。

神经酰胺是一种脂质，可导致细胞死亡和线粒体功能丧失。 神经酰胺和嘌呤之间负相关性的丧失导致它们在自闭症谱系障碍中积累。 结果是线粒体功能障碍和许多细胞凋亡，即使没有致命的接触。

这种相关性的主要影响体现为较低的抗炎活性、较低的抗氧化储备和较高的应激反应活性，所有这些都随着年龄的增长而增加。 CDR 的重复激活可能会导致线粒体内氧利用率的增加。

随着细胞中溶解氧的增加，细胞膜会遭受氧化损伤。 尽管这种反应可以隔离过量的溶解氧，但它也会使细胞膜变硬，限制线粒体功能和突触发生，并延迟 ASD 患者对环境应激源的反应。

自闭症儿童中发现的代谢变化并不是细胞功能障碍或损伤的结果。 相反，测量到的变化是自闭症谱系障碍中细胞接收到的代谢信号正常生理和神经发育反应的结果，而这些信号并未发送给正常发育的儿童”。

结论

研究结果证实，自闭症谱系障碍 (ASD) 与不同于 TD 儿童的代谢特征有关，尽管因年龄、性别和疾病严重程度而异。 这些变化反映在自闭症谱系障碍的神经生物学异常中。

综上所述，数据可能表明嘌呤网络正常逆转失败导致 GABA 能网络逆转失败。 抑制性连接的丧失会减少自然抑制，从而导致 ASD 网络中出现过度的兴奋性钙信号传导。

因此，在自闭症谱系障碍中，细胞往往保持兴奋并对感觉信号做出过度反应。 这可以解释自闭症儿童需要保持不变的日常生活，以避免意外变化引起的焦虑。