肝细胞有效地充当调节抗癌免疫的免疫检查点

肝脏炎症是身体其他部位癌症的常见副作用，长期以来一直与较差的癌症结果相关，最近又与免疫治疗反应不佳相关。 现在，由艾布拉姆森癌症中心和宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员领导的团队找到了一个重要原因。

他们的研究今天发表在 自然免疫学研究人员发现，癌症引起的肝脏炎症会导致肝细胞分泌称为血清淀粉样蛋白 A (SAA) 的蛋白质，这种蛋白质在体内循环并阻碍 T 细胞（免疫系统的主要抗癌武器）渗透和侵袭的能力。攻击其他地方的肿瘤。

我们希望更好地了解是什么导致癌症对免疫疗法产生抵抗或反应，以帮助为患者设计更有效的策略。 我们的研究结果表明，肝细胞通过释放 SAA 蛋白，有效地充当调节抗癌免疫的免疫检查点，使它们成为有前途的治疗靶点。”

Gregory Beatty，医学博士、哲学博士、资深作者、血液肿瘤学副教授、宾夕法尼亚大学胰腺癌研究中心临床和转化研究主任

首先，他们观察了胰腺癌的小鼠模型，测量了胰腺肿瘤中 T 细胞的浸润量——这是抗肿瘤免疫活性的基本指标。 他们发现肿瘤中 T 细胞浸润较少的小鼠往往有更多的肝脏炎症。 这些小鼠还表现出更强的炎症信号传导通路（称为 IL-6/JAK/STAT3 通路）的迹象，该通路与该团队在 2019 年的研究中发现的与肝转移有关的信号传导通路相同。

最终，研究小组发现，肝细胞中 STAT3 的激活通过诱导 SAA 蛋白的产生来抑制树突状细胞和 T 细胞，SAA 蛋白针对免疫细胞上的受体。 删除 SAA 蛋白与删除 STAT3 具有相同的免疫恢复效果，并且可以延长手术切除胰腺肿瘤的小鼠的生存时间和治愈的可能性。

为了了解小鼠模型的研究结果是否适用于人类，研究人员测量了胰腺肿瘤已被手术切除的患者组织样本中的 SAA 水平，发现手术时 SAA 水平较低的患者术后的生存时间明显更长。

比蒂说：“人类患者的转化研究结果凸显了我们在小鼠身上的发现可能具有的临床相关性。” “现在我们已经展示了肝脏炎症如何成为免疫治疗的障碍，我们的下一步是看看是否可以针对相同的途径来逆转已经发生肝转移的患者的炎症。”

研究小组目前正致力于开展进一步的临床前和最终临床研究，将 STAT3 和/或 SAA 抑制剂作为与免疫疗法相结合的潜在附加疗法（例如，在手术前），从而可以改善癌症患者的病情结果。

该研究由美国国立卫生研究院（T32 CA009140、T32-HL007439-41、K12-CA076931-21、R01-CA197916、R01CA245323、U01 CA224193 和 U01 CA224175）、Damon Runyon 癌症研究基金会、PacMen 提供支持联盟、美国国防部 (W81XWH2110622、W81XWH2110621)、Stand Up to Cancer、Robert L. Fine 癌症研究基金会、Penn-Wistar SPORE 皮肤癌、AACR-马克癌症研究基金会和胰腺癌行动网络。