一项跨越 20 年的研究有助于确定正常认知和散发性认知障碍诊断之间发生的生物标志物变化的时间。 阿尔茨海默氏病 （AD），这是以前在纵向研究中没有得到广泛研究的东西。
通过分析脑脊液 (CSF) 以及二十年来每隔几年进行一次的认知和脑成像评估，研究人员能够绘制出淀粉样蛋白 β 42 (Aβ42)、磷酸化 tau 181 (p- tau181) 和 AD 成人中的神经丝轻链 (NfL)，并标记这些水平何时开始偏离未患 AD 的成人的水平。
AD 患者脑脊液中 (Aβ42) 的水平以及 Aβ42 与 Aβ40 的比率分别与在出现疾病临床症状之前 18 岁时和 14 岁时认知功能保持正常的同龄人不同。
脑脊液中 p-tau181 的水平在疾病发病前 11 年增加，而 NfL 水平（神经退行性疾病的衡量标准）在诊断前 9 年增加。
这些变化导致几年后海马萎缩和认知能力下降。
神经疾病创新中心的贾建平博士领导的作者报告说，结果还显示“脑脊液生物标志物浓度明显加速变化，随后这种变化在诊断时减慢”。首都医科大学宣武医院，北京，中国。
该研究是 在线发布 2024 年 2 月 21 日， 这 新英格兰医学杂志。
生物标志物变化的时间进程
贾和同事在中国认知与衰老研究（COAST）中进行了一项巢式病例对照研究。 他们将 648 名患有 AD 的成年人与 648 名认知能力保持正常的成年人进行了匹配。 每 2-3 年进行一次脑脊液、认知和脑成像评估，中位时间约为 20 年。
在这两个群体中，男性人数略多于女性。 基线时，两组的脑脊液生物标志物水平、认知评分和海马体积相似。 患有 AD 的成年人比其匹配的对照者更有可能成为 APOE ε4 等位基因的携带者（37% vs 20%）。
就 CSF Aβ42 而言，AD 患者的这种生物标志物水平在临床诊断前估计 18 年就与对照者的水平有所不同。 当时，AD 组的水平平均较低 59.13 pg/mL。
估计在 AD 诊断前 14 年，两组之间 CSF Aβ42 与 Aβ40 的比率出现差异（平均值差异为 -0.01 pg/mL）。
两组之间的脑脊液 p-tau181 和总 tau 浓度差异分别在诊断前大约 11 年和 10 年就很明显。 此时，p-tau181 和总 tau 浓度的平均差异分别为 7.10 pg/mL 和 87.10 pg/mL。
就 NfL 而言，在诊断前 9 年观察到各组之间存在差异，其轨迹逐渐偏离当时认知正常组中观察到的浓度，最终 NfL 平均差异为 228.29 pg/mL。
两组的双侧海马体积均随着年龄的增长而减小。 然而，在 AD 诊断前 8 年，两组之间的减少量开始出现差异，此时 AD 组的体积比对照组减少了 358.94 mm3。
与对照组相比，AD 组的平均临床痴呆评分 – 方框总和 (CDR-SB) 评分在诊断前约 6 年开始恶化。
随着 AD 的进展，脑脊液生物标志物的变化在达到稳定水平之前有所增加。
重要贡献
在一个 链接社论纽约哥伦比亚大学神经病学系医学博士 Richard Mayeux 表示，这项工作的重要性“怎么强调都不为过。了解这些生理事件发生的时间对于为临床医生提供预防和治疗策略的有用起点至关重要。”
Mayeux 表示，这项跨越二十年的“非凡”纵向研究“不仅证实了先前研究人员的假设，而且扩展并验证了散发性 AD 的变化顺序”。
马约承认，由于仅纳入汉族血统的个体，人们可能会认为这项研究的发现是有限的。
然而，他指出，对亚洲、欧洲、非洲和西班牙血统个体血浆生物标志物的纵向研究表明，AD 发病前生物标志物的变化趋势相似。
“这些生物标志物的种族差异是众所周知的，但这一事实并没有减弱所报告结果的影响。它只是强调类似的研究必须继续，并且必须包括其他群体，”梅厄总结道。
该研究没有商业资助。 作者和编辑的信息披露可在 NEJM.org 上找到。
2024-03-01 08:15:51
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